早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受手术后通常可获得较长的生存，因此辅助治疗临床研究的总生存期（OS）结果往往需较长时间的随访。基于此，无病生存期（DFS）作为重要的替代终点在临床研究中获得广泛使用。然而，自早期NSCLC进入辅助靶向治疗时代以来，DFS获益能否确切转化为OS获益，成为临床研究中的一大争议，而ADAURA研究的OS结果为辅助靶向治疗的长生存获益提供了证据支持。
临沂市肿瘤医院胸外一科主任医师
临沂抗癌协会胸部肿瘤外科专业委员会第一，二届副主任委员
山东省临床肿瘤学会食管癌专家委员会常务委员
山东防痨协会胸部影像与微创诊疗专业委员会委员
淮海经济带食管癌专病联盟副理事长
辅助放化疗时代：患者DFS、OS获益均有限
精准治疗时代之前，辅助化疗是NSCLC患者术后降低复发、转移风险的重要治疗手段。然而由于化疗对正常器官的毒副反应，辅助化疗通常仅使用较短的周期（例如4周期），患者获益较为有限，且在辅助化疗过程中，患者可能由于无法耐受而中止治疗。2008年，LACE研究结果确立了含铂双药辅助化疗在NSCLC术后辅助化疗中的地位[1]，但接受该治疗模式患者的DFS、OS获益都较为有限，5年DFS率仅提高5.8%，5年OS率仅提高5.4%。由于获益极为有限，DFS获益是否可转化为OS获益无讨论意义。
在辅助放疗领域，2020 ESMO大会上报告了历时10年的大型前瞻性Lung-ART研究结果[2]，该研究旨在验证术后放疗（PORT）是否可提高切除后N2阳性NSCLC的DFS。结果显示，PORT组3年DFS率为47.1%（vs. 43.8%），3年OS率为66.5%（vs. 68.5%），未显示出明显获益优势。同时由于放疗的毒性，患者出现心肺毒性或因继发肿瘤死亡的风险也明显升高。基于此，研究者并不推荐切除后pN2分期NSCLC患者采用PORT。
综上，在化疗、放疗时代，NSCLC术后辅助化疗、放疗均未能明显提高患者的DFS、OS，两项关键临床终点获益都较为有限。因此，在精准疗法“前移”至围术期后，靶向治疗、免疫治疗迅速建立了全新的标准术后辅助治疗模式。
ADAURA之前：DFS获益，OS有获益趋势
自靶向治疗时代以来，随着EGFR-TKI为EGFR突变晚期NSCLC患者带来了显著生存获益，研究者开始尝试在更早期患者中探索EGFR-TKI的应用。其中，厄洛替尼、埃克替尼的临床探索是ADAURA研究之前值得关注的EGFR-TKI。
单臂II期SELECT研究中首次在EGFR突变患者中进行了辅助治疗探索[3]，该研究纳入100例IA-IIIA期术后接受过辅助化疗的NSCLC患者。相较于更早前的临床研究，SELECT研究首次实现了“精准”探索。结果显示，厄洛替尼辅助治疗的2年DFS率达到89%，取得阳性结果。随后，在随机对照II期EVAN研究中[4]，针对手术完全切除的IIIA期EGFR突变NSCLC患者，厄洛替尼对比长春瑞滨+顺铂辅助化疗，显示出DFS优势。研究中厄洛替尼组2年DFS率达到81.35%，对比化疗组（44.62%）得到显著提高（P＜0.001），降低了73%的疾病复发或死亡风险（42.4个月vs. 21.0个月，HR=0.27；P＜0.001）。OS结果中，可从曲线中观察到OS获益趋势，2021 ASCO大会上公布的结果显示，试验组和对照组的5年OS率分别为84.8%和51.1%，中位OS分别为84.2个月和61.1个月。尽管在研究中观察到确切的OS获益，但该研究仅为一项II期研究，且仅纳入IIIA期患者，因此更早期患者是否获益尚不明确。
EVIDENCE研究是一项III期随机对照研究[5]，纳入322例根治性手术后的II-IIIA期EGFR敏感突变NSCLC患者，评估了埃克替尼或含铂双药辅助化疗的疗效和安全性，主要研究终点为DFS。结果显示，埃克替尼辅助治疗达到DFS主要终点（46.9个月vs. 22.1个月，P＜0.0001），并将3年DFS率提高了31.4%。基于此，埃克替尼成为首个在国内获批辅助治疗适应症的第一代EGFR-TKI，但该研究未报告最终OS结果。
EGFR-TKI辅助治疗临床研究取得了成功。但遗憾的是，EVAN研究虽然取得了DFS、OS的双重获益，但是一项仅针对IIIA期患者的II期研究。III期EVIDENCE研究取得了显著的DFS获益，但未能证实DFS获益可转化为OS获益。
ADAURA：首个证实辅助靶向治疗OS获益的III期临床研究
ADAURA研究是一项全球、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估IB-IIIA期（UICC/AJCC 7th）EGFR敏感突变（19del或21L858R）患者在完全切除术后接受奥希替尼辅助靶向治疗的疗效和安全性，患者可以接受辅助化疗，研究先在II-IIIA期患者中分析DFS获益，后在意向治疗人群（ITT，在本研究中为IB-IIIA期人群）中分析DFS获益。
由于观察到对比安慰剂的显著DFS获益，ADAURA研究于2020年提前揭盲[6]，无论在II-IIIA期还是IB-IIIA期患者中，奥希替尼辅助治疗对比安慰剂都取得了显著的DFS改善（P＜0.001）。2022 ESMO大会中报告的更新结果显示[7]，在IB-IIIA期患者中，奥希替尼对比安慰剂显著降低了73%（HR=0.27）的复发或死亡风险。在II-IIIA期人群中，DFS HR为0.23。结果显示了奥希替尼为IB-IIIA期患者带来的全面DFS获益，奥希替尼于2021年获批成为国内首个适用于IB期-IIIA期患者辅助治疗的EGFR-TKI。
2023 ASCO大会中，ADAURA研究公布了OS结果[8]，成为首个证实EGFR-TKI辅助治疗OS获益的III期临床研究。奥希替尼组和安慰剂组的中位随访时间分别为60.4个月和59.4个月，奥希替尼对比安慰剂显示出了显著的OS获益。在IB-IIIA期人群中，奥希替尼组和对照组的5年OS率分别为88%和78%，奥希替尼对比安慰剂显著降低了51%的死亡风险（HR=0.49, P<0.0001），而在II-IIIA期患者中，奥希替尼组和对照组的5年OS率分别为85% vs 73%，奥希替尼对比安慰剂显著降低了51%的死亡风险（HR=0.49，P<0.001）。ADAURA研究报告了显著的OS获益，结果提示辅助靶向治疗不仅延缓了疾病复发，而且真正有望助力患者获得更长生存。
专家点评
NSCLC患者术后仍可能出现复发，在辅助化疗时代，辅助化疗带来的获益极为有限，且化疗有较大的毒性，因此辅助化疗的临床应用有较大争议。随着精准治疗时代的到来，多项研究相继证实了EGFR-TKI为此类患者带来的DFS获益，也逐渐建立了新的辅助治疗模式。
然而，随之而来的疑问是该模式能否延长OS。从临床研究角度看，DFS作为替代研究终点取得阳性结果是对辅助靶向治疗模式的支持和认可，而OS获益是临床医生和患者更为关注的研究终点。ADAURA研究的5年随访结果，终于在III期临床研究中证实了EGFR-TKI辅助治疗为患者带来的OS获益，为临床实践的应用增添了更有力的循证医学证据。在ADAURA研究成功的基础上，未来关于辅助靶向治疗的临床探索将更具信心。相信辅助靶向治疗的探索将拓展至更多靶点，更多早期患者有望从辅助靶向治疗中获益并走向治愈。
[1] Pignon JP, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE collaborative group[J]. J Clin Oncol, 2008, 26(21): 3552-3559.
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[4] Yue D，et al. Erlotinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant therapy in Chinese patients with stage IIIA EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer （EVAN）: A
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[7] Tsuboi M,et al.Osimertinib as adjuvant therapy in patients(pts)with resected EGFR-mutated(EGFRm)stage IB–IIIA non-small cell lung cancer(NSCLC):updated results from ADAURA.2022 ESMO,LBA 47.
[8] Herbst R S, Tsuboi M, John T, et al. Overall survival analysis from the ADAURA trial of adjuvant osimertinib in patients with resected EGFR-mutated （EGFRm） stage IB–IIIA non-small cell lung cancer （NSCLC）[J]. 2023.
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