近年来，抗体偶联药物（ADC）已经取得了突破性进展，成为抗肿瘤药物中发展最迅速的领域之一，但是尚存在诸多未满足的需求。近日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队于国际权威期刊Cancer Communications发表综述，系统概述了ADC药物的发展现状和未来方向。【肿瘤资讯】整理如下，以飨读者。
专家简介
医学博士，中山大学肿瘤防治中心主任、医院院长、研究所所长，华南恶性肿瘤防治全国重点实验室主任，教授，博士生导师。
中国医学科学院学部委员
中国临床肿瘤学会理事长
中国抗癌协会副理事长
中国抗癌协会靶向治疗专委会首届主任委员
中国抗癌协会化疗专委会候任主任委员
中国临床肿瘤学会肠癌专委会主任委员
《Cancer Communications》主编
研究生教材《肿瘤学》主编
本科生教材《临床肿瘤学》主编
以通讯或第一作者在国际顶级期刊JAMA、Nature Medicine、Nature Materials、Cancer Cell、Lancet Oncology等发表SCI论文200余篇，入选科睿唯安（Clarivate Analytics）全球高被引科学家，连续入选中国高被引学者榜单。以第一完成人获国家科技进步二等奖2项、全国创新争先奖1项、省部级一等奖6项、何梁何利基金科学与技术进步奖、吴阶平医药创新奖、谈家桢临床医学奖及CSCO年度成就奖。入选国家百千万人才工程、全国先进工作者、国务院特殊津贴专家、南粤百杰人才培养工程、国家卫生计生突出贡献中青年专家等人才项目。
背景
生物制药创新技术促进ADC药物发展，开启了抗肿瘤治疗新时代。ADC药物由一个抗体，一个载荷（高效毒性药物分子）和连接子构成。ADC可通过特异性识别抗原，释放载荷杀灭靶细胞。部分ADC小分子可穿透细胞膜，进一步杀伤周围肿瘤细胞，称为旁观者杀伤效应。某些ADC还具有抗体免疫效应，如补体依赖细胞毒作用（CDC），抗体依赖细胞介导细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖细胞吞噬作用（ADCP）。
ADC药物和靶向及化疗药物存在以下差异。第一，传统抗体通过抑制信号通路或促进肿瘤生长的生理过程起作用。ADC在抗体结合肿瘤细胞靶抗原后，细胞毒载荷通过直接抑制肿瘤细胞有丝分裂或破坏DNA结构起到抗肿瘤效应。因此ADC具有更强的杀伤效率和较低的系统毒性。第二，对于靶向治疗耐药的患者，通过相同靶点起作用的ADC药物依旧有效。最后，ADC可以攻击新的治疗靶点如TROP2。
目前（截至2023年3月）已经有15款ADC获批。体内效应和代谢过程，靶点选择，药物结构，识别部位和连接子类型等的任何变化都可以导致药物疗效、毒性、药代动力学和精准释放的显著不同。因此，抗体设计，连接子技术，载荷，连接过程，不同生物技术平台成为开发ADC的主要障碍。
ADC的获批和临床应用
自2000年美国食品药品监督管理局（FDA）批准首个ADC以来，目前已经有15款ADC获批，其中13款上市（表1）。Belantamab mafodotin因Ⅲ期试验失败退市，Moxetumomab pasudotox因销售不佳退市。Mylotarg因不良反应移除主要市场，剂量分割后在2017年重新获批。
ADC的关键组分具有极大多样性。CD33是首个靶点，HER2是最常见靶点（表1）。主要IgG亚型是IgG1，但有2款是IgG4。IgG1抗体具有更长的血浆半衰期，更高的Fcγ受体（FcγR）结合效率，更强的ADCC和CDC效应，不易于组成多聚体。IgG4具有较弱的免疫活性效应，不需要抗体介导细胞毒作用时更为合适。2个ADC药物使用不可裂解连接子以降低脱靶毒性，大多数获批ADC（13/15）使用可裂解连接子以获得更好的旁观者杀伤效应。60%的ADC使用微管结合载荷，20%使用针对DNA载荷。使用拓扑异构酶（Top）Ⅰ抑制剂的载荷具有更高药物抗体比（DAR），更为高效。
表1 截止2023年3月获批的ADC药物
ADC研发现状
除了15款获批ADC外，目前世界范围内有189个ADC正在积极进行临床评估。在2016年前每年仅0~3款ADC进入临床试验，之后ADC开发井喷（图1A）。中国首个ADC于2014年进入临床试验，之后开始剧烈增长。
图1 ADC开发概况（A）2011~2022进入临床试验的新型ADC；（B）不同阶段临床评估的ADC数量（左：世界；右：中国）
大多数新型ADC处于早期阶段，33款新型ADC进入中后期临床研究（图1B，表2）。HER2-ADC，TROP2-ADC和EGFR-ADC是最常见类型。中国除了HER2-ADC disitamab vedotin外，TROP2-ADC SKB264和EGFR-ADC MRG003都进入Ⅲ期临床研究。Claudin 18.2也是有潜力靶点（图2A）。首个Claudin 18.2-ADC CMG901在胃癌患者中显示出良好疗效。前10种靶点ADC药物占所有ADC药物的48%（图2B），中国则为63%。
表2 中后期临床研究阶段ADC靶点
微管结合物是新型ADC最常用载荷，分别占世界和中国ADC的45%和49%（图2C）。Top Ⅰ抑制剂较DNA药物更多（图2C）。
图2 目前临床评估的ADC管线靶点和作用机制多样性（A）前10个靶点；（B）ADC靶点多样性；（C）ADC载荷多样性
根据靶点、抗体、连接子、偶联方法和载荷的多样性，以及不同组分的结合方式，建立了不同的ADC平台以快速探索和验证新型ADC（表3）。这些平台具有不同特性，基于各自核心技术开发不同的ADC产品。
表3 ADC开发和技术平台
ADC的未来发展
目前基于药物结构和最佳临床应用模式进行了诸多探索（图3）。
图3 ADC结构创新和治疗优化策略
选择靶抗原
目前获批ADC药物的靶抗原都是肿瘤细胞过表达的特异性蛋白。近来，新型ADC靶点研发也在更新。一个可行方法是使用肿瘤突变蛋白，因为和野生型蛋白相比，其具有更高的泛素化修饰水平，易于内吞和降解。靶向携带癌基因突变蛋白的ADC可最大化治疗特异性。ADC靶点开发还逐渐从传统肿瘤抗原扩展至微环境和肿瘤干细胞抗原。生物信息学和计算机辅助药物筛选技术极大加速了抗原选择发展。研究者试图整合多组学测序数据预测和开发新型ADC抗原。
抗体设计/新型递送工具
目前多个技术平台致力于优化ADC抗体。未来方向包括选择抗体血清型，增加抗体人源化，调整和优化抗体结构等。部分设计思路包括条件性抗体ADC，双特异性ADC（表4），非内吞ADC，使用其他类型分子替代抗体，如移除单克隆抗体（mAb）递送结构，将载荷偶联至更低分子量多肽片段或另一种分子递送工具上。多种新药如肽偶联药物（PDCs），小分子偶联药物（SMDCs），适配体偶联药物（ApDCs）和纳米颗粒偶联药物（NDCs）都在开发中。
表4 双特异性ADC管线
连接子
连接子保证ADC递送控制。光反应性可裂解连接子已经出现，使用近红外（NIR）光锁定策略。在NIR光照射后，ADC在照射肿瘤区域位点特异性有效释放载荷。新型紫外（UV）光控ADC也有报道。研究者也在开发新型智能ADC，使用“点击释放”策略，在未来研究中极具价值。
偶联方法进展
大多数ADC偶联于典型氨基酸残基，缺乏特异性，并导致DAR和药物分布异质性。位点特异性偶联技术包括抗体的工程化半胱氨酸结合，非自然氨基酸结合，糖基化结合和C端结合，使得抗体和小分子固定于位点并定量结合，具有更高的同源性、更好的稳定性和活性。Dantari的T-HDC技术使用多聚体分子将载荷“包裹”，载荷释放系统可携带更多载荷。
优化载荷
载荷的发展趋势逐渐由细胞毒药物向其他非细胞毒机制药物发展，包括Top2抑制剂，RNA多聚酶抑制剂，Bcl-xL抑制剂和免疫刺激剂。另一个创新设计是前药-ADC，只能在进入肿瘤细胞后活化和释放。一个潜在策略是双载荷ADC，可以携带2个协同载荷达到更佳疗效。
更多样的载荷正在研究，如抗体-自然杀伤（NK）细胞偶联药物，放射性核素偶联药物，抗体-小干扰RNA（siRNA）偶联药物，以及偶联激素，抗生素等。
临床前研究优化药物递送方案
除了开发新型药物，如何改善现有药物疗效也值得探索。一个策略是使用分割/分期剂量方案，维持抗肿瘤剂量强度并降低峰浓度，有助于降低最大毒性，延长药物作用时间。一种核素偶联药物使得疾病“可视可治疗”。此外，可使用患者来源移植物模型或类器官进行药物敏感性分析指导治疗。联合临床前研究和临床实践可达到更佳的药物使用。
使用预测标志物筛选合适人群
ADC主要依赖于抗体定位于治疗靶点，因此选择合适人群时，应首先考虑靶点表达。另一个考虑因素是载荷，载荷机制导致不同的ADC敏感性。ADC预测标志物是未来值得探索的方向。例如可根据ADC机制或药物代谢效应研究广谱标志物，也可以整合多组学测序数据分析，构建人群特异性ADC药物反应预测特征，或在靶人群中将治疗反应分层。此外循环肿瘤DNA（ctDNA）和液体活检进展也有助于寻找更广泛靶点。生物标志物指导精准人群分层和治疗是未来方向。
探索合理联合方案
ADC联合化疗、靶向治疗、免疫治疗等的联合研究正在进行。首先，联合化疗来自于传统化疗“1+1”概念。其次，作为新兴靶向化疗，ADC疗效很大依赖于靶向程度。因此增加ADC靶点抗原的联合方法可增强ADC治疗效应。此外，ADC联合放射性核素和化疗药物可能起到放疗和化疗的作用。
目前针对HER2的ADC药物联合正在进行，但是恩美曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的疗效不令人满意。而HER2-ADC联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可达到EGFR通路的持续抑制和良好治疗指数，可能是由于TKI具有改变细胞表面HER2分子丰度的能力。也有研究报道抗血管生成药物和ADC的联合。
ADC联合免疫治疗的研究也在进行，如Enfortumab vedotin联合帕博利珠单抗治疗尿路上皮癌显示出良好疗效。ADC和免疫治疗联合使用时需要考虑ADC和免疫药物对于患者免疫系统的综合作用。基于ADCs和免疫治疗药物的多样性和联合治疗的可能机制，ADC联合免疫治疗具有广大研究空间。
目前有一些新的联合角度值得探索。双载荷ADC的设计开发具有联合效应，可直接定位于靶点，有助于降低非靶毒性。ADC联合放疗的初步数据显示有效。ADC新辅助治疗和2种ADC的联合也是未来探索方向。
小结
作为创新疗法，ADC具有显著潜力和临床价值，但也存在挑战、困难和严峻竞争。目前正在探索新抗体形式，新递送系统，非内吞抗原靶点，新型细胞毒载荷和位点特异性偶联方法。但是，还有很多问题需要解决：对于作用机制更好的理解，发现治疗反应的有效生物标志物，增强药物穿透力，改善疗效的同时降低毒性，探索给药最佳模式，克服耐药等。ADC药物显示多种可能性，我们已经进入“万物皆可偶联”时代。ADC将变革抗肿瘤治疗的格局。
Ruan DY, et al. Development of antibody-drug conjugates in cancer: Overview and prospects. Cancer Commun (Lond). 2024;44(1):3-22.
排版编辑：肿瘤资讯-胡一帆
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