肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）获得缩小或降期后的切除（即转化后切除）是中晚期HCC患者获得根治和长期生存的重要方式之一[1]。其中，“靶向药物+免疫治疗”系统抗肿瘤已成为当前中晚期HCC转化治疗的一个支柱方案[2]，其与肝动脉化疗栓塞（TACE）、肝动脉灌注化疗（HAIC）等局部治疗方式的联合被认为能够进一步提高肿瘤缩小、降期的机会[1]。此外，现有证据显示，在术后辅助治疗中采用靶向药物、免疫检查点抑制剂单药或联合应用，有望改善合并高危复发因素HCC患者的预后[3]。值得一提的是，在诸多免疫检查点抑制剂药物中，国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗因疗效突出、安全可靠、可及性高等优势备受临床医生青睐，已于2024年1月正式获中国国家药品监督管理局批准，用于一线治疗不可切除或转移性HCC患者。本期由华中科技大学同济医学院附属同济医院肝胆外科陈琳医生为大家分享并解读一则病例，该病例为6个周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合1次TACE、3次HAIC成功转化Ⅱb期HCC达R0切除，并在术后辅助治疗中持久抑制肿瘤复发的真实案例，目前患者无复发生存时间（RFS）已超过13个月，总生存期（OS）超过19个月。
专家介绍
华中科技大学同济医学院附属同济医院
肝脏外科副主任 副主任医师
硕士研究生导师、医学博士
武汉市中青年医学人才
目前担任中国抗癌协会青年理事会理事，国际肝胆胰协会会员，国际肝胆胰协会MDT专业委员会会员，中国研究型医院学会数字医学临床外科专业委员会委员，湖北省肝胆胰外科研究中心秘书
主持并参与多项国家自然科学基金
在Hepatology，Journal of hepatology，Annals of surgery等国内外顶级专业杂志发表论文20余篇
2021年获湖北省科技进步奖一等奖
2021年获“精术中国”肝癌规范手术视频大赛华中赛区第一名
2020年获人民好医生·金山茶花奖 肝癌领域优秀典范奖
病例详情
01基本情况
患者男性，30岁。
主诉：右上腹间断隐痛1月余。
现病史：患者约1月余前无明显诱因出现右上腹部隐痛，呈间歇性发作，不伴腹胀，无恶心、呕吐，无发热、寒战，全身皮肤黏膜无黄染。当时未在意，未正规诊治。因上述症状持续存在且逐渐呈加重趋势，遂至当地医院就诊，行B超检查示：肝脏占位。于2022-3-8在外院行肝穿刺活检，病理结果示：未见肿瘤细胞。将病理切片标本送我院病理科会诊，结果示：考虑为高分化肝细胞癌。今为求进一步诊治，特来我院，以“原发性肝癌”为诊断收入我科。自发病以来，患者精神、睡眠尚可，饮食、大小便无明显异常。
既往史：否认“肝炎”病史，余无特殊。
个人史及家族史：无烟酒等不良嗜好，家族中无“肝癌”等肿瘤疾病史，余无特殊。
体格检查：未查及明显阳性体征。
02辅助检查
入院（2022-03-20）实验室检查：
●血常规：WBC：10.27x109/L；RBC：4.84×1012/L；Hb：138.0g/L；PLT：549.0 x109/L。
● 肝功能：ALT：58U/L；AST：20U/L；TBIL：9.1μmol/L；DBIL：3.9μmol/L；ALB：40.7g/L。
● 凝血功能：PT：13.6s。
● 乙肝相关检查：HBsAg（-）。
●肿瘤指标：AFP：1.71ng/mL；CEA：0.87ng/mL；CA19-9：4.40U/mL。
2022-03-24肝胆胰脾彩超示：1、肝内多发实质性病灶（考虑肿瘤性病变伴肝内多发转移）；2、肝左内叶混合回声区（考虑血肿）。
2022-03-24腹部MRI平扫+弥散+灌注成像示：肝左叶肿瘤性病变，较大截面约4.5cm×3.8cm，肝左内叶团片状混杂高信号，考虑肿瘤卒中可能，伴肝内多发子灶；肝门部淋巴结增多稍大。
入院时（2022-03-24）腹部MRI检查影像
于2022-03-24行肝穿刺活检示：镜下见肝小叶结构不清，部分区域呈腺样结构，特殊染色提示局部肝板层次增厚，符合高分化肝细胞癌。
肝穿刺活检结果
03临床诊断
（左叶）原发性肝癌（CNLC IIb期）
04治疗经过
经多学科会诊（MDT）讨论，认为该肝癌患者处于CNLC IIb期，目前肝内存在多发转移灶，肿瘤负荷较高，估计难以通过手术实现根治，拟制定治疗方案为：通过系统抗肿瘤药物联合局部介入治疗，争取转化实现缩瘤降期以及R0切除，然后再行术后辅助治疗来降低术后复发风险。
1、转化治疗
于2022-04-01实施TACE术，介入治疗过程顺利，术后验血见肝功能稍有损伤（2022-04-03肝功能检查示：ALT：105U/L；AST：88U/L），余无特殊。
自2022-04-07始启动靶免系统抗肿瘤治疗，具体用药为：替雷利珠单抗200mg ivgtt q3w + 仑伐替尼8mg po qd。
同时每4-6周实施一次HAIC治疗（采用FOLFOX方案）。
经1次TACE+6个周期靶免药物+3次HAIC治疗后，复查腹部MRI见：瘤灶较治疗前明显缩小。
转化治疗后（2022-08）腹部MRI影像
经再次MDT讨论，认为患者已达根治性手术要求，遂予进行手术准备，术前（自2022-08-10起）停用抗肿瘤药物。
2、手术及术后辅助治疗
于2022-09-08在全麻下实施“腹腔镜下左半肝切除+胆囊切除术”，手术过程顺利，未出现任何手术相关并发症。
术后病理示：中分化肝细胞癌伴坏死，肝被膜未见侵犯，未见卫星灶及脉管、胆管侵犯，近肿瘤切缘及肝圆韧带断端未见癌。提示手术实现了R0切除，并达到主要病理学缓解（MPR）。
术后病理化验结果
术后约半个月开始启动术后辅助治疗，仍沿用原靶免联合方案，具体用药为：替雷利珠单抗200mg ivgtt q3w + 仑伐替尼8mg po qd。
术后辅助治疗约11个月后，于2023-08-01复查腹部MRI未见任何肿瘤复发迹象。
2023-08-01腹部MRI影像
术后辅助治疗约13个月后，于2023-10-19再次复查腹部MRI，结果示：肝术后改变，术区异常信号，考虑术后改变伴包裹性积液可能，较前减少； 肝右叶斑点状异常信号，较前相仿，建议结合临床及复查； 腹膜后淋巴结稍大，较前相仿； 双肾小囊肿； 双侧肾周少量渗出。提示：未见任何肿瘤复发迹象。
2023-10-19腹部MRI影像
后续因抽血化验见心肌酶水平升高（心电图检查未见异常），不排除与长期抗肿瘤用药相关。于2023-11-08停用术后辅助治疗，继续密切随访观察。
疗效评估：6个周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合1次TACE、3次HAIC成功转化Ⅱb期肝癌实现R0切除，并在术后辅助治疗中持续发挥抗癌作用，目前患者RFS已超过13个月，OS超过19个月。
不良反应：除术后辅助治疗超过1年后出现心肌酶水平升高（心电图检查正常）之外，患者未出现其它任何明显的药物相关不良反应。
病例总结
本例患者初诊时已存在肝内多发瘤灶，处于CNLC Ⅱb期，属于潜在可切除HCC。《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》明确指出，潜在可切除HCC相对于其他不可切除HCC具有更多转化为可切除的可能性，故推荐对此类HCC采用较为积极的转化策略，包括高强度、多种治疗模式联合等，以争取在短期内获得肿瘤缩小和降期，或使剩余肝脏体积增大，最终获得根治性治疗机会[1]。而且患者年仅30岁，治疗愿望强烈，更应采取积极的抗癌方案。此外，对于存在术后复发高危因素（比如本案例中的“肿瘤多发”）的HCC，目前认为在肝功能恢复良好的情况下，应尽快进行术后辅助治疗；且术后辅助治疗方案的选择通常为原转化治疗方案或原方案中的部分药物[3]。基于此，我们为该患者实施了“靶向药物+免疫治疗”联合TACE、HAIC的转化治疗方案，在根治性切除术后半个月便及时启动了术后辅助治疗，并仍采用原靶免联合方案治疗。
近年来，国产PD-1免疫检查点抑制剂替雷利珠单抗在多项治疗中晚期HCC的临床研究中展现出了令人振奋的疗效和安全性。比如，RATIONALE-301研究显示，替雷利珠单抗单药治疗组患者的中位总生存期（mOS）达15.9个月，客观缓解率（ORR）为14.3%，其中完全缓解（CR）率是索拉非尼组的10倍（2.9% VS 0.3%）；替雷利珠单抗组中位持续缓解时间（mDoR）高达36.1个月，对比目前已发表免疫单药或联合治疗研究数据，实现最长持续缓解[4]。再比如，BGB-A317-211研究表明，替雷利珠单抗联合靶向药物治疗不可切除HCC患者，ORR高达38.7%，疾病控制率达90.3%，中位无进展生存期（mPFS）约9.6个月；且两药联合≥3级治疗相关不良反应（TRAEs）发生率仅为28.1%[5]。这些结果表明，无论是单药还是联合用药，替雷利珠单抗在不可切除HCC治疗中都能够发挥快速缩瘤、持久抗癌的重要作用，使HCC患者实现长期深度缓解，且安全性较高。
在该案例中，基于以上证据和相关指南、共识推荐，我们通过6个周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合1次TACE、3次HAIC成功转化Ⅱb期HCC实现R0切除，并达到了MPR。不仅如此，在术后辅助治疗中我们采用原靶免方案，经长达1年多的治疗，患者始终处于无瘤生存状态，至今（2023-10-19）无任何复发转移迹象，目前患者RFS已超过13个月，OS超过19个月。且在整个治疗期间，除术后辅助治疗超过1年后出现心肌酶水平升高（心电图检查正常）之外，患者未出现其它任何明显的药物相关不良反应，可见“替雷利珠单抗+靶向药物”的安全性可控。期待后续见证该患者更远期的生存获益，同时也希望替雷利珠单抗能够助力我国更多不可切除的中晚期HCC患者，尽快转化获得根治性切除的机会，并通过术后辅助治疗实现更长期的无瘤生存。
[1]中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组, 樊嘉. 肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(6):600-616.
[2]中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会,中国抗癌协会肝癌专业委员会,北京医学会外科学分会肝脏学组,等.基于免疫联合靶向方案的晚期肝细胞癌转化治疗中国专家共识（2021版）[J].中华肝胆外科杂志, 2021, 27(4):241-251.
[3]肝癌术后辅助治疗中国专家共识协作组, 中国医师协会外科医师分会, 中国抗癌协会肝癌专业委员会, 等. 肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）[J]. 中华消化外科杂志, 2023, 22(4):437-448.
[4]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[5]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.
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