2023年11月，淋巴瘤治疗领域迎来了一个里程碑事件：国内目前首款CD20/CD3 双特异性抗体（简称“双抗”）药物格菲妥单抗在中国获批，单药获批用于治疗既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者，标志着我国淋巴瘤治疗进入了“双抗时代”。为进一步提升广大医疗工作者对双抗药物的了解，提升双抗药物临床应用的规范化，【肿瘤资讯】特别推出“全景双抗”医生教育专栏，旨在赋能医患，助力解锁治愈密码。本期特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院许彭鹏教授针对“NCCN指南更新解读——支持在DLBCL中使用格菲妥单抗”展开精彩讲解，以供参考。
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上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科主任医师，医学博士，博士生导师
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组秘书
上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会副主委
上海市医学会血液学分会青年委员会副主委
中国临床肿瘤学会抗白血病及抗淋巴瘤联盟青年委员
上海市血液内科临床质量控制中心秘书兼评审专家
上海市第八批援藏干部人才，曾任西藏自治区日喀则市人民医院血液科主任、中心实验室副主任
第一或通讯作者在《Cancer Cell》、《Lancet Haematology》、《Signal Transduction and Targeted Therapy》等发表论文
NCCN指南推荐格菲妥单抗用于DLBCL的治疗
NCCN指南2023年V5版本新增了格菲妥单抗用于三线及以上弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和由滤泡性淋巴瘤或淋巴结边缘区淋巴瘤组织学转化的DLBCL的2A类建议[1]。此推荐是基于FDA已批准格菲妥单抗用于复发或难治性DLBCL-非特指型（DLBCL-NOS）或由滤泡性淋巴瘤引起的大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者。
图1. 格菲妥单抗在NCCN指南中的治疗推荐
格菲妥单抗作为一款IgG1样全人源化、Fc段沉默处理、具有独特2:1结构的CD20/CD3双特异性抗体，能同时与B细胞CD20和T细胞CD3结合，诱导T细胞的激活和针对肿瘤细胞的免疫反应，从而实现抗肿瘤效应。此外，格菲妥单抗具有完整的抗体结构延长了其半衰期，避免短半衰期带来的必须持续给药的困境。通过Fc段沉默处理消除了抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC），抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）和补体依赖的细胞毒性作用（CDC）等相关毒性，防止募集的T细胞裂解。临床前研究显示，与1:1抗体相比，2:1形式的格菲妥单抗效能更高，在抗体浓度更低的情况下可实现更高比例的细胞裂解，且其强效抗肿瘤活性不受CD20表达水平的影响[2-3]。
图2. 格菲妥单抗独特的分子构型赋能更佳的抗肿瘤作用
格菲妥单抗12周期有限疗程治疗为R/R LBCL患者带来持久缓解
格菲妥单抗获得NCCN指南推荐是基于一项I/II期NP30179研究的积极结果。此项研究在II期阶段纳入了既往接受过至少二线治疗的复发难治性（R/R）LBCL患者，入组患者接受奥妥珠单抗预处理后，采用第一周期（C1）阶梯剂量递增策略接受至多12个周期（约8.3个月）格菲妥单抗治疗[4-5]。
患者基线特征
入组患者为经多线治疗且高度难治性人群，DLBCL非特指型（NOS）、滤泡性淋巴瘤转化的大B细胞淋巴瘤（trFL）、高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL）和原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）患者的比例分别为71.4%、17.5%、7.1%和3.9%。大部分（59.7%）患者接受过≥3线既往治疗，33.1%的患者既往接受过CAR-T治疗。对任何既往治疗难治、末线治疗难治、原发难治和既往CAR-T难治患者比例分别为90.3%、85.7%、58.4%和29.9%。
疗效
CRR和ORR：固定周期格菲妥单抗治疗R/R DLBCL CR率达40%，ORR为52%，且在各治疗亚组中都能保持高缓解率。早期达到缓解，达到首次CR的中位时间为42天 (95%CI：42，44)。
DoR和DoCR：中位随访32.1个月，大多数CR（34/62；55%）患者在数据截止时仍处于持续缓解状态，中位CR持续时间（DoCR）为26.9个月。
图3. 接受格菲妥单抗治疗的各亚组患者缓解率高，缓解持续时间长
PFS和OS：中位随访32.1个月，C3前达到CR的患者中位PFS为31.1个月，2年OS率为73.4%。治疗结束时（EOT）CR患者在18个月时的PFS和OS率分别为66.6%和80.7%。
图4. 大多数在EOT时达到CR的患者在EOT后18个月保持无进展且存活
安全性：87例（56.5%）患者出现3-4级不良事件（AE），其中64例（41.6%）考虑与研究药物相关AE。未发生与药物相关的致死性AE。14例患者（9.1%）报告了导致治疗中止的AE。细胞因子释放综合征（CRS）大多为低级别，大多数CRS事件发生在C1，奥妥珠单抗预处理及地塞米松前驱用药可有效降低CRS的发生。
双抗作为末线治疗后使用CAR-T可获得更高的ORR
双抗治疗失败后是否会影响随后CAR-T细胞治疗的疗效呢？一项回顾性研究纳入2018年7月至2023年1月在法国和西班牙15个研究中心接受CD19靶向CAR-T细胞治疗的R/R LBCL患者（这些患者于血液成分分离术前接受双抗治疗）。从DESCAR-T登记的患者中确定了一个对照队列进行了1:1的倾向评分匹配（PSM），以实现队列之间的平衡；PSM中包括13个基线协变量。根据既往双抗暴露情况，研究者比较了CAR-T细胞治疗后的ORR、生存结局和毒性[6]。
患者基线特征
47例在CAR-T细胞单采前接受双抗治疗的LBCL患者，中位年龄为65岁（31～82岁），以男性为主（66%），双抗之前的中位既往治疗线数为2（1～6）。双抗靶向CD20/CD3（91%）或CD22/CD3（9%），患者接受单药（87%）或联合治疗（11%）。双抗作为26例（55%）患者CAR-T细胞治疗前的末线疗法。双抗治疗的中位时间为 98 天(IQR 56～160)。
疗效疗效
ORR：双抗作为末线治疗后使用CAR-T可获得更高的ORR。双抗作为末线治疗后使用CART的患者ORR为86%，而既往未暴露于双抗的ORR为55%（P=0.02）。
按既往双抗治疗缓解划分，双抗治疗后缓解（CR/PR，n=22）和未缓解（SD/PD，n=25）的患者在接受CAR-T治疗后的ORR分别为82%和84%（P=1.0）。双抗治疗无效不会减弱后续CAR-T的疗效。
PFS和OS：双抗队列和对照队列中位随访时间分别为11.5和18.8个月，1年PFS分别为43%和29%（P=0.10），1年OS分别为55%和37%（P =0.08）。先使用双抗后使用CAR-T较既往未暴露于双抗患者有更高的生存获益趋势。
图5. 先使用双抗后使用CAR-T较未使用双抗患者有更高的生存获益趋势
安全性
双抗队列和对照队列的CRS发生率分别为86%和76%（P =0.41），≥3级CRS发生率分别为7%和19%。ICANS发生率均为26%（P =1.0），3级ICANS发生率分别为2%和14%。
总结
· NCCN指南推荐格菲妥单抗用于三线以上DLBCL 和由滤泡性淋巴瘤或淋巴结边缘区淋巴瘤组织学转化的 DLBCL。
· 格菲妥单抗12周期有限疗程治疗可以为R/R LBCL患者带来潜在的长期生存获益。
· 双抗作为末线治疗后使用CAR-T可获得更高的ORR且双抗治疗无效不会减弱后续CART的疗效。
1. (NCCN Guidelines®) B-Cell Lymphomas Version 4.2023
2. Bacac M et al., Clin Cancer Res 2018;24:4785–97.
3. Yazeed Sawalha, J Pers Med. 2021;11(12):1345.
4. Dickinson MJ, et al. N Engl J Med. 2022 ;387(24):2220-2231
5. Hutching M, et al. 2023 ASH Oral 433.
6. Lacoboni G, et al. 2023 ASH Oral 228.
往期精彩回顾：
【1】【格物学院|第一期】张薇教授：从分子结构和作用机制出发，探讨双抗在淋巴瘤治疗中如何发光发热？
【2】【格物学院|第二期】景红梅教授：CD20/CD3 双抗在3L+ DLBCL的应用——全球及中国人群最新数据分享
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