1月18～20日，2024年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI 2024）在旧金山盛大召开。全球顶尖的医学专家和学者汇聚一堂，共同探讨胃肠肿瘤治疗的最新进展。【肿瘤资讯】紧追ASCO GI 2024的步伐，特邀美国威尔康奈尔医学院的Manish Shah博士、中国解放军总医院的苟苗苗教授、北京大学肿瘤医院齐长松博士云端对话，解读大会呈现的重磅研究、剖析胃癌领域的机遇与挑战，并围绕临床研究及实践中的热点话题展开讨论。
专家简介
2003-2006年度ASCO职业发展奖
2004年CTEP转化研究倡议奖ASCO
2001年度青年研究者奖
2001年全国肿瘤医学研究员论坛
Berlex肿瘤基金会
威尔康奈尔医学院胃肠肿瘤研究实验室主任
NIH和NCI研究基金的同行审稿人，也是几家高影响力期刊的审稿人，包括《美国医学会杂志》、《临床肿瘤学杂志》、《外科年鉴》、《外科肿瘤学年鉴》、《临床癌症研究和胃肠病学》
胃肠肿瘤学杂志胃肠肿瘤病例系列复杂病例管理的编辑，Jones and Bartlett出版社出版的Dx/RX:肿瘤学系列的系列编辑。
他是美国临床肿瘤学会(癌症教育委员会成员)、美国癌症研究协会和美国胃肠病学协会的成员。
德格里奥家庭基金会胃癌和食管癌教育和研究科学顾问委员会主席
日本国立癌研医院 高级访问学者 北京癌症防治学会胃癌防治青年委员会常务委员 中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委青年委员、肿瘤外科委员会委员 中国医师协会结直肠肿瘤MDT专委会青年委员
中国抗癌协会头颈肿瘤整合康复专委会委员
中国老年保健协会老年医学分会常务委员 长期以来从事消化道肿瘤的综合治疗，以第一作者发表15余SCI 多次参与ASCO和ASCO-GI及国内会议交流
CSCO化疗安全管理大赛第一名，个人风采奖
主持一项青年成长课题，参与2项国自然课题和2项重大课题的研究，
撰写中国胆管肿瘤多学科综合治疗专家共识以及2023人卫出版社《结肠癌肿瘤学》
北京肿瘤医院一期临床病区 副主任医师
主要从事实体瘤细胞免疫治疗、消化系统肿瘤的规范化诊疗和个体化治疗,以第一作者/通讯作者在Nature Medicine、Journal of Hematology & Oncology等杂志发表SCI文章十余篇。
北京市医管局“青苗”人才
北京大学优秀青年医师、临床科学家
中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤专委会委员、秘书
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
北京癌症防治学会胃癌防治专委会秘书长
中国老年医学学会肿瘤学分会委员
《肿瘤综合治疗电子杂志》编委
《Health Care Science》青年编委
精彩视频
研究分享
KEYNOTE 590研究5年随访取得持续获益
III期KEYNOTE 590研究共入组749例未经治疗的不可切除局部晚期或转移性食管癌患者，包括食管腺癌、鳞状细胞癌（ESCC），或胃食管连接部Siewert I型腺癌。入组患者在随机化后分别接受帕博利珠单抗（200 mg Q3W）联合顺铂和5-FU，或安慰剂联合顺铂和5-FU一线治疗。该研究还根据病理类型、地域和ECOG评分进行了分层分析。
此前公布的第一次中期分析（中位随访时间：22.6个月）显示，与安慰剂+化疗相比，帕博利珠单抗+化疗显著提高了晚期食管癌患者的生存率（HR 0.73；ESCC患者：HR 0.72），且PD-L1 CPS≥10人群的OS获益显著（HR 0.62；ESCC患者：HR 0.57）。
本次ASCO GI上，KEYNOTE 590更新了5年随访数据。截至数据截止日（2023年7月10日）中位随访时间达到58.8个月（范围：49.2-70.6个月）。相较于安慰剂+化疗，一线帕博利珠单抗+化疗治疗晚期食管癌患者持续获益（mOS：12.3个月vs 9.8个月），5年OS率翻三倍（10.6% vs 3.0%）。亚组分析显示，PD-L1 CPS≥10人群的5年OS率为12.8%，其中ESCC患者达到13.8%。联合治疗耐受性良好，5年未报告新的安全性信号，未影响患者生活质量。
图1.KEYNOTE 590研究5年OS结果
瞄准CLDN18.2、FGFR，潜力靶点引领新药开发
Claudin18.2（CLDN18.2）蛋白是一种参与调控细胞间紧密连接的跨膜蛋白，能持续、稳定地在消化道肿瘤中高表达，被视为极具潜力的抗肿瘤药物靶点。CLDN18.2单抗zolbetuximab的两项关键研究均取得了积极结果。在GLOW研究中，与CAPOX联合用药显著延长了OS（14.39% vs 12.16%），将死亡风险降低了22.9%。在SPOTLIGHT研究中，zolbetuximab联合mFOLFOX6将疾病进展或死亡风险降低了24.9%（mPFS：10.6个月 vs 8.7个月，mOS：18.2个月vs 15.5个月）。
图2.SPOTLIGHT及GLOW研究最新数据
此外，还需关注的是FGFR通路。约三分之一的胃癌患者存在FGFR2扩增或过表达，预后较差。II期FIGHT研究的更新数据显示，对比安慰剂联合化疗，靶向FGFR2b受体的特异性抗体bemarituzumab联合化疗一线治疗FGFR≥10%的晚期胃/胃食管交界癌实现了显著的生存获益（PFS HR 4.3；OS HR 5.2）。Bemarituzumab还在继续开展FORTITUDE-101、102两项III期研究，有望取得更多积极数据。
图3.FIGHT研究FGFR≥10%人群更新结果
免疫治疗显著改善围术期pCR，替代终点、受益人群均有待研究
多项III期临床研究表明，与单独化疗相比，免疫检查点抑制剂联合化疗作为胃癌新辅助方案，能够将患者的病理完全缓解（pCR）水平提升10%~15%。其中，KEYNOTE 585研究显示，围术期帕博利珠单抗+FLOT对比单纯FLOT组实现了pCR的显著改善（12.9% vs 2.0%）；然而，EFS的延长（44.4个月 vs 25.4个月）并未达到统计学显著性。MATTERHORN研究中，度伐利尤单抗+FLOT对比单纯FLOT同样改善了pCR（19% vs 7%），但EFS结果尚未公布。
图4.胃食管癌围手术期治疗研究进展
因此，pCR获益未必就能转化为最终的生存获益。未来需要探讨的是，pCR能否取代OS和EFS作为临床研究的替代终点，以及如何筛选能够从围术期免疫治疗中获益的患者群体。
化疗仍是晚期胃癌治疗基石，免疫方案纳入一线选择
对于晚期胃癌的治疗，化疗仍占据支柱地位。今年ASCO GI还有研究探索了能否在CAPOX/mFOLFOX中加入多西他赛，旨在提升化疗效果。然而该研究最终未能报阳，还提示高级别不良反应风险，表明在晚期胃癌中CAPOX/mFOLFOX仍是不宜变动的标准方案。
免疫联合化疗已逐渐成为晚期胃癌的一线新选择。在中国，纳武利尤单抗、信迪利单抗均已获批晚期胃癌全人群一线适应证，替雷利珠单抗则获批用于PD-L1高表达胃癌患者的一线治疗。CheckMate-649，ORIENT-16以及KEYNOTE 859的亚组分析表明，患者PD-L1表达越高，越能够从免疫联合化疗中获益；PD-L1低表达的患者接受免疫治疗的获益尚不明确。因此，海内外权威指南对免疫治疗的临床应用提出了不同的建议；其中以ESMO最为严格，仅推荐PD-L1 CPS＞5的患者使用纳武利尤单抗、＞1的患者使用帕博利珠单抗。
此外，对于MSI-H晚期患者，KEYNOTE-061、KEYNOTE-062研究均证实，帕博利珠单抗单药治疗优于化疗方案。纳武利尤单抗也在MSI-H胃癌患者中表现出良好的疗效和耐受性。因此，CSCO指南推荐基于胃癌患者的dMMR/MSI-H状态，推荐使用免疫方案作为一线治疗。
专家讨论
Q1. 一线免疫联合化疗已成为胃癌和食管癌的标准治疗。在临床实践中，一线治疗失败的二线患者是否可以继续使用免疫治疗？您倾向于哪种治疗组合?
Manish Shah博士：我不认为单纯切换免疫检查点抑制剂就能够在二线实现获益。目前已有部分研究针对这一问题展开探索，这些研究大多基于紫杉醇联合雷莫西尤单抗的方案。美国就有一项研究对比了紫杉醇联合雷莫西尤单抗的标准治疗，以及在这一方案上额外添加免疫治疗能否实现获益。此外还有部分研究尝试使用新型药物，比如日本的研究正在评估新药telomelysin（OBP-301）的功效。我所在的机构也在开展一些研究，探索免疫联合其他药物的挽救治疗方案。
苟苗苗教授：在中国，雷莫西尤单抗2022年才获批。考虑到药物的可及性，我们此前大多采取免疫联合化疗的后线方案。我们团队还在评估阿帕替尼等靶向药物与免疫治疗联合的可能性，相关研究已经取得了一些积极结果。此外，还有探索双免治疗的Moonlight研究药物也值得期待。
Q2. KEYNOTE-585达到pCR终点，但未转化为EFS和OS生存获益。ATTRACTION-5亦未达到预设终点。辅助免疫治疗在胃癌的应用价值如何判定？我们应该如何筛选适宜接受辅助免疫治疗的人群？如何看待ESCORT-NEO中用于食管癌的围手术期治疗模式？ESCORT-NEO研究中的pCR改善能否转化为EFS长期改善？
Manish Shah博士：从生存结局来看KEYNOTE-585取得了阴性结果，两组OS曲线重叠；免疫治疗组的EFS尽管没有取得具有统计学意义的改善，但也延长了近20个月。CheckMate-577研究中，纳武利尤单抗实现了EFS的改善，但也还没有报告OS数据。也许可以等MATTERHORN研究的生存结局公布再下结论。我认为现在对于大多数患者而言，还不能将免疫方案作为标准治疗。未来需要探索更合适的生物标记物，来识别可能从免疫辅助治疗中获益的患者。
苟苗苗教授：CheckMate-577研究纳入了腺癌和鳞癌两种分型的患者，结果显示鳞癌患者显著获益，腺癌患者则对纳武利尤单抗辅助治疗反应平平。ATTRACTION-5研究同样取得了阴性结果，提示免疫治疗可能并非辅助治疗的必需选择。免疫联合化疗的pCR的确很高，但可能其改善程度并没高到足以转化为EFS和OS的获益，局部病灶的缓解也未必就能影响远期的生存。
Q3. 胃癌领域有哪些新兴靶向药物？这些新药是否会影响当前的胃癌一线治疗格局？
Manish Shah博士：除了PD-(L)1抑制剂，胃癌领域的新兴靶向药物大多针对HER2、CLDN18.2等靶点。比较棘手的是，HER2、PD-L1和CLDN18.2的表达可能存在重叠。针对此类患者，未来可能需要探索靶向联合方案。临床实践中，需要根据患者的靶点表达水平，对首选方案作出决策。
苟苗苗教授：在针对免疫治疗的临床研究中，各种PD-(L)1抑制剂取得的风险比都很相近；针对CLDN18.2等新兴靶点的临床研究未来也可能呈现类似的情况。至于是否会改变一线治疗格局，我认为还是需要根据患者的基因表达情况判定。如果患者PD-L1 CPS≥10，我还是会优先考虑使用免疫治疗；如果患者PD-L1 CPS仅有3到4，同时CLDN18.2表达较高，则考虑优先使用靶向CLDN18.2的治疗方案。
Q4. 2024年ASCO GI研讨会上公布了胃癌领域一系列ADCs的探索结果，包括德曲妥珠单抗单药新辅助治疗、纳武利尤单抗联合ADC三线及以上治疗等。您如何看待ADCs在胃癌治疗的前景？
Manish Shah博士：ADC在胃癌领域具有巨大的潜力。此前T-Dxd已经获批用于胃癌的治疗；靶向CLDN18.2、以MMAE为毒性载荷的ADC已经取得了令人鼓舞的疗效。ADC的偶联结构使其能够仅在表达特定靶点的病灶区域释放毒性载荷，发挥更强效、更具针对性的抗肿瘤作用。
苟苗苗教授：在临床实践中使用ADC时，还需要格外关注其独特的副反应。部分患者在接受ADC治疗时表现出神经毒性，以及呕吐、腹泻等胃肠道症状。未来在开展ADC及其联合治疗相关研究时，也需要针对安全性做出更全面的评估。
齐长松博士：目前有多种不同靶向的ADC候选产品在研，未来有望为胃癌患者提供更多方案。除此之外，CAR-T等细胞治疗也在胃癌领域有所建树，目前已在三线治疗中取得了良好数据，未来可能向更前线推进，进一步拓展胃癌的临床诊疗选择。
Q5. 随着KEYNOTE-590的5年OS数据更新，免疫联合化疗逐渐成为食管癌一线标准治疗。除此之外，还有两类值得关注的双药联合方案：CheckMate-648的PD-1+CLTA-4双重抑制、SKYSCRAPER-08的PD-L1+TIGIT双重抑制。您如何看待上述两个免疫双药治疗方案在ESCC中的疗效及安全性？您如何看待LEAP-014中的抗PD-1+仑伐替尼+化疗方案？
Manish Shah博士：SKYSCRAPER-08研究的主要问题在于，未能明确TIGIT单药治疗的作用。尽管与单纯化疗相比，PD-L1+TIGIT双重抑制的确能够发挥显著的疗效；但二者是否有必要联合使用，还需要进一步验证。总的来说，PD-(L)1抑制剂的联合方案是值得关注的研究方向。正在开展的研究中，MORPHEUS规模较小，且仅针对腺癌；LEAP-014目前正在进行患者招募，值得期待。
苟苗苗教授：针对PD-(L)1抑制剂，临床研究已经证实PD-L1高表达的人群可能获益更显著。但针对TIGIT抑制剂，目前尚未有研究证实TIGIT表达水平会对疗效产生影响。未来也许需要评估TIGIT表达水平检测的必要性，还可能需要探索确定TIGIT阳性/阴性之间的界值。
齐长松博士：从临床试验结果来看，SKYSCRAPER-08是成功的。但从临床实践的角度来看，我们还不能下定论说，PD-(L)1联合TIGIT双重抑制治疗绝对优于PD-(L)1抑制剂单药治疗。我认为需要开展进一步的临床试验来回答这个问题，还需要针对PD-(L)1抑制剂的耐药机制展开进一步的探索。
排版编辑：肿瘤资讯-胡一帆
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