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李心翔教授：呋喹替尼获结肠癌NCCN指南推荐，为全球患者提供安心之选

2024年01月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年11月16日，全世界恶性肿瘤权威临床实践指南——美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）结肠癌指南发布更新。高选择性、口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）呋喹替尼凭借其亮眼的全球多中心III期FRESCO-2研究结果，被推荐用于转移性结直肠癌（mCRC）经治患者。呋喹替尼作为NCCN结直肠癌领域指南的国产原研药物，将为全球mCRC患者带来治疗新选择。【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属肿瘤医院李心翔教授探讨如何改善难治性转移性结直肠癌患者的生存获益，并解析FRESCO-2研究的安全性和患者健康相关生活质量数据。

Q1. 结直肠癌患者经过前线治疗后往往身体状态较差，因此在选择药物治疗时需权衡治疗决策的获益与风险。您认为在制定患者后线治疗方案时，应考量哪些因素以保障患者获益最大化？

李心翔教授：当前在全球范围内，肠癌已成为第三大常见的恶性肿瘤，而在中国更是高居第二位，位列消化道肿瘤之首^[1]。在mCRC患者中，约20%可能需要进行三线治疗^[2]。然而，与一、二线治疗不同，患者的三线治疗方案制定需要考量多方影响因素：首先，由于长期接受靶向化疗，许多患者的体力状态往往较差，其ECOG PS评分通常超过两分。因此，对于这类晚期患者，三线治疗时需要评估患者的体力状态以明确患者的治疗耐受性。此外，还需要衡量治疗选择对患者生存获益以及生活质量的影响。尽管三线治疗或可有效，但患者的整体生存期仍相对有限。再者，在治疗决策的制定过程中，耐药情况也是一个需要考虑的因素。如贝伐珠单抗作为mCRC患者前线治疗选择，已有跨线应用的数据。但是，目前贝伐珠单抗三线治疗再挑战尚无确切的循证医学证据支持。最后，患者的经济状况也是制定后线治疗方案时不可忽略的重要因素。综上所述，mCRC患者经一、二线治疗后，选择其三线治疗方案需从治疗有效性、患者生存质量以及药物性价比等多个方面进行综合考虑。呋喹替尼作为一种高选择性的口服血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂，副作用可控可管理，为晚期mCRC患者带来高质量生存获益。基于FRESCO研究结果，呋喹替尼成为CSCO指南推荐的三线标准治疗方案，并作为我国首个治疗转移性结直肠癌 I类新药，已经被正式列入医保目录，有助于减轻晚期mCRC患者的治疗经济负担^[3]。

Q2. 呋喹替尼凭借FRESCO系列研究获FDA批准用于转移性结直肠癌经治患者，并纳入最新版结肠癌NCCN指南，为海外患者带来安心之选，请您深度分析其FRESCO-2研究中安全性数据。

李心翔教授： 基于FRESCO研究在我国mCRC患者中取得的良好生存获益数据。FRESCO-2研究专注于探索呋喹替尼在海外mCRC患者人群的疗效和安全性。该研究在全球14个国家124个医疗研究中心展开，以涵盖大样本量的海外患者人群。FRESCO-2临床试验的发现再次验证了FRESCO的研究结果，即呋喹替尼可延长海外经治mCRC患者人群的生存期，并明显改善患者的生存质量^[4]。基于FRESCO-2的研究结果，呋喹替尼已被纳入最新版本的结直肠癌NCCN指南推荐。

在肠癌后续治疗中，患者的生存质量显得尤为重要。如上所述，虽然晚期患者接受后线治疗可有效延长生存期，但延长仍然有限度。因此，如何在确保患者生存获益的同时提供更好的生活质量，成为关注的焦点。FRESCO-2研究显示，呋喹替尼治疗引起的三级及以上手足综合征的发生率相对较低，仅为6.4%，远低于同类治疗的研究发现。此外，在剂量调整后，患者的耐受性也表现良好。FRESCO-2研究中，呋喹替尼组患者剂量调整的发生率为24%。相较同类研究而言，这是一个令人满意的数据。同时，对于高血压等抗血管生成治疗的常见并发症，呋喹替尼的整体发生率相对可控。

综合看来，无论是FRESCO研究还是FRESCO-2研究，均证实了呋喹替尼的≥3级治疗期间不良事件（TEAEs）整体发生率较低，且可控可管理的^{[4, 5]}。这些研究发现进一步夯实了呋喹替尼在mCRC三线治疗中的优势地位。

Q3. 对于肿瘤患者，延长其生存期并改善生活质量是临床医生所追求的目标。FRESCO-2研究的HRQoL分析证实呋喹替尼在改善生活质量或延缓生活质量恶化上具有优势。您是如何理解该HRQoL分析结果的呢？

李心翔教授: 晚期mCRC患者体质多较为虚弱，因此需关注这类患者的生活质量问题。2023年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI ）首次公布了呋喹替尼在FRESCO-2 研究中关于健康相关生活质量（HRQoL）的数据，这对于临床实践具有显著的指导意义和应用价值。该研究纳入了来自美国、欧洲、日本、澳大利亚的124个医学中心，共计691例接既往经治的mCRC患者，并进行随机分配。其中呋喹替尼治疗组为456例，安慰剂组为230例。绝大多数患者完成了基线和各个周期的生活质量测评量表（EORTC QLQ-C30）和欧洲五维健康量表（EQ-5D-5L）。

评估结果显示，呋喹替尼组的治疗持续时间更长，中位治疗周期数为3个周期，而安慰组中位治疗周期数为2个周期。同时， 48.9%的呋喹替尼组患者接受了四个周期及以上的治疗，而安慰剂组仅为14.8%。在ECOG PS评分方面，呋喹替尼组和安慰剂组基线期和治疗期间的ECOG PS评分具有可比性，呋喹替尼治疗后ECOG PS较基线增加 ≥1分的患者百分比较安慰剂组更少（52.1% vs 54%），展现了呋喹替尼的疗效优势。整体健康评分量表显示，患者生活质量并未因接受呋喹替尼治疗，受到不良影响而导致生活状态恶化。

总体而言，相较安慰剂组，采用呋喹替尼作为三线治疗方案，经治mCRC患者可取得更佳的生活质量评估数据，且恶化速度减慢。呋喹替尼组恶化时间（mTTD）为2.6个月，而安慰剂组为1.9个月，这一差距佐证了呋喹替尼在改善晚期mCRC患者生活质量和延缓生活质量恶化方面的优势^[6]。总之，FRESCO-2研究公布的生活质量相关数据，进一步凸显了呋喹替尼应用的综合优势，其不仅能够保障患者健康相关生活质量，且较安慰剂显著延缓了疾病恶化的时间。治疗后ECOG PS较基线增加≥1分的患者百分比在呋喹替尼组优于安慰剂组，可见呋喹替尼可放缓患者生活质量恶化速度。我们相信呋喹替尼能够为晚期mCRC患者带来生存期和生活质量的双重获益。

结语

晚期结直肠癌患者在经历前线治疗后，其体力状态往往较差。因此，在选择其后线治疗方案时，不仅需要关注治疗所带来的生存获益，还应权衡治疗疗效及患者生活质量。FRESCO-2研究展现了呋喹替尼在非中国人群晚期mCRC患者中的综合治疗价值，其HRQoL分析亦证实了呋喹替尼在改善生活质量或延缓生活质量恶化上具有优势，这一发现也将进一步推动呋喹替尼在全球临床实践中的深入应用，不断扩大晚期转移性结直肠癌的治疗获益人群。

李心翔

主任医师

复旦大学附属肿瘤医院大肠外二科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
CSCO肿瘤微创外科专家委员会副主任委员
CSCO结直肠癌诊疗指南执笔人
中国抗癌协会结直肠肿瘤整合康复专委会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤肠病学专业委员会常委
中国抗癌协会加速康复肿瘤外科专委会常委
中国医师协会肛肠医师分会常委
大肠癌综合治疗专委会主任委员
中西医结合学会普外专委会常委
直肠癌防治专家委员会主任委员
中国初级卫生保健基金会结直肠癌专业委员会主任委员
中国研究型医院学会结直肠肛门外科专委会副主任委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会腹腔镜专委会副主任委员
上海市抗癌协会胃肠肿瘤腹腔镜专业委员会主任委员
中华医学会中华消化外科教育学院副院长
国际结直肠癌协会（ICRCC)中国分会副主席

参考文献

1.Maomao, C., et al., Current cancer burden in China: epidemiology, etiology, and prevention. Cancer Biol Med, 2022. 19(8): p. 1121-38.
2.Nevala-Plagemann, C., et al., A Real-World Comparison of Regorafenib and Trifluridine/Tipiracil in Refractory Metastatic Colorectal Cancer in the United States. J Natl Compr Canc Netw, 2023. 21(3): p. 257-264.
3.中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南2019版.
4.Dasari, A., et al., Fruquintinib versus placebo in patients with refractory metastatic colorectal cancer (FRESCO-2): an international, multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study. The Lancet, 2023. 402(10395): p. 41-53.
5.Li, J., et al., Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The FRESCO Randomized Clinical Trial. JAMA, 2018. 319(24): p. 2486-2496.
6.Sobrero, A.F., et al., Health-related quality of life (HRQoL) associated with fruquintinib in the global phase 3, placebo-controlled, double-blind FRESCO-2 study. Journal of Clinical Oncology, 2023. 41(4_suppl): p. 67-67.

责任编辑：Maire
排版编辑：Riddy