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丁森泰教授：晚期肾癌一线免疫联合靶向治疗经验分享

01月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

从细胞因子时代到靶向治疗时代，再到现在的免疫治疗时代，靶向及免疫联合治疗已经成为晚期肾癌的标准一线治疗方案，极大地改善了患者的生存预后。肿瘤资讯特别邀请山东第一医科大学附属省立医院丁森泰教授结合晚期肾癌的流行病学和治疗进展，分享一项晚期肾细胞癌一线免疫联合靶向治疗的单中心数据。

丁森泰

副主任医师、医学博士、硕士研究生导师

山东第一医科大学附属省立医院（山东省立医院）泌尿外科副主任医师、医学博士；

日本京都大学联合培养博士；美国西南医学中心高级访问学者；济南市高层次人才；

山东大学\山东第一医科大学副教授、硕士研究生导师；

在泌尿系肿瘤的基础和临床治疗研究方面取得的研究成果在Journal of Urology、Cancer Research等SCI杂志发表文章二十余篇，发表中文核心期刊论著20余篇；

主持国家自然科学基金青年基金、山东省重点研发计划、山东省医药卫生科技发展计划和山东省自然科学基金青年、济南市科技发展计划各1项，参加国家及省市课题多项；获得山东省药学会二等奖1项（第一位）；山东省自然科学学术创新奖专家奖；山东省高等学校科学技术奖1项（第二位）；医学会科技成果进步奖二等奖1项（第二位）

社会兼职：

山东省老年学与老年医学学会泌尿外科专业委员会副主任委员；

中华医学会山东省泌尿外科学会青年副主任委员；

中国医师协会男科医师分会全国委员；

山东省医学伦理学学会泌尿肿瘤外科分会第一届理事会副会长；

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会全国青年委员；

山东中西医结合学会男科专业委员会委员；

山东省老年医学研究会男科学专业委员会委员

肾癌的流行病学和治疗进展

肾癌是全球和中国发病率排名前十的肿瘤，其发病率和死率都较高。由于中国人口基数大，肾癌发病率和死亡率高居不下，每年肾癌新发病例约为7.6万，死亡人数为4.3万例。

国内外对于肾癌的界定存在一些差异。国外的肾癌包括尿路上皮来源的肾盂癌，而中国的肾癌主要指源于肾脏肾小管上皮的恶性肿瘤，占据了肾脏恶性肿瘤的80%~90%。在肾细胞癌的组织病理类型中最常见的是透明细胞癌，其他亚型包括乳头状肾细胞炎和嫌色细胞肾细胞癌等。

晚期肾癌既往没有有效的靶向治疗，因此预后较差。2005年后，酪氨酸激酶受体抑制剂（TKI）开始应用于多种恶性肿瘤的靶向治疗，索拉非尼和舒尼替尼作为起始靶向药物因在治疗晚期肾癌方面疗效较好，也获得广泛运用,一线治疗率的提高使患者总体生存时间超过12个月。而其中舒尼替尼、培唑帕尼和阿昔替尼作为TKI的基石性治疗方案是一线治疗的主要药物。

2015年之后，晚期肾癌的治疗出现了重大变化，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗开始得到广泛应用。虽然免疫治疗在肾癌获批时间不足十年，但其展现出了疗效好和响应时间长的优势。免疫联合治疗和免疫联合靶向治疗的出现改变了晚期肾癌的一线治疗格局，显著延长了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

另一方面，早期的靶向治疗尚未使肿瘤的客观缓解率（ORR）达到40%以上，但大多数靶免联合治疗的临床试验ORR超过40%。

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正是因为这些临床试验的成功，推动了国内外癌症治疗指南将晚期肾癌一线治疗方案升级为靶免联合治疗或双免治疗。CSCO指南明确指出，对于晚期高危肾癌患者应该选择靶免联合治疗作为一线优选方案。

晚期肾癌靶向治疗单中心数据

研究方法：本研究回顾性分析17例晚期/局晚期/无法行手术治疗肾癌患者病历资料

男13例，女4例，中位年龄为60.2 (33.5~82.3)岁
病理类型:透明细胞癌14例；嫌色细胞 1例；乳头状肾细胞I型1例；肾尤因肉瘤 1例。
远处/淋巴结转移:12例；局晚期或双侧肾癌:5例。
ECOG评分:0-1分13例，2分及以上4例
IMDC 风险分层:低危0例，中危 13例，高危4例
应用靶免联合治疗(阿西替尼+PD-1抑制剂)一线:8例；二线:9例。

经过初步的筛选，患者进入们靶向联合免疫一线治疗的方案。主要研究终点未客观缓解率（ORR）,次要研究终点为疾病控制率（DCR）。同时对于患者用药之后的不良反应进行系统的评价，包括血液、尿液以及大便的常规检查等。

疗效评估

中位随访19.0（9。2~24.4）个月，总ORR为76.5%，总DCR为94.1%。纳入的17例中危和高危的晚期肾癌患者，只有1例疗效评估为PD，13例为PR。尤其是透明细胞癌患者ORR达到71.4%，3例非透明细胞癌的ORR为100%。在既往没有有效方案的非透明细胞癌患者中，靶向联合免疫可以取得较好的疗效。本单中心研究因患者随访时间较短，中位PFS及中位OS尚未观察到。

安全性

不良反应是进行晚期肿瘤治疗时非常重要的评估指标。研究中3/4级不良反应（AE）发生率为17.6%，较靶向单药治疗的AE发生率更低。对于需要长期治疗的晚期肾癌患者来说，需要重点关注严重的不良反应发生。

基因检测

对5例患者进行基因检测，发现一些患者会出现TMB的高频突变，甚至出现其他的突变。其中意义还有待进一步去探究。

与既往一些临床试验结果对比，本项研究的ORR率较高。分析有以下几个原因：1，用药规范，采用的药物疗效好；2. 本研究病例署名较少，中位随访时间短；3. 中高危晚期肾癌患者采用靶免联合治疗具有疗效优势。此外，本次试验的不良反应发生率也较低，首先是因为规范的用药管理，既往我们团队既往积攒了很多早期识别，早期发现不良反应的经验；此外，山东省立医院泌尿外科成立了独立的免疫治疗MDT团队，一旦早期的发现并甄别出相关的不良反应，会及时与各个专业的专家进行会诊处理，以更好管理不良反应。

从这项晚期肾癌靶向治疗单中心数据可以看到，免疫联合靶向治疗在晚期肾癌中已被证明具有显著的治疗效果，明显优于单纯的靶向治，并且中重度不良反应的发生率相对较低。因此，它已成为国际上一线治疗方案之一，甚至在一线靶向治疗失败后也可作为一个优秀后线选择方案。然而，免疫治疗的不良反应是个体化的，每例患者都应进行更加密切的随访。由于不良反应可能在全身各个器官发生，因此MDT专家团队的全面支持至关重要，MDT团队起到了确保疗效，协调各个科室工作，及时控制不良反应的作用，为患者提供可靠的科学支持。

思考与讨论

目前临床上，无论是进口还是国产的PD-1/PD-L1抑制剂选择相当丰富。虽然进口药物成本相对较高，国产药物则相对便宜，但药物的成本并不是衡量其价值的唯一标准。某些药物经过抗体的完全改造后，可大大提高疗效和受体亲和力，并减少免疫细胞的消耗，从而在提高疗效的同时降低了不良反应的发生。
此外，既往非透明细胞肾癌一线靶向治疗疗效不太理想，但目前有越来越多的新数据和临床试验表明，对于非透明细胞癌如乳头状癌和嫌色细胞癌患者来说，联合靶向治疗和免治疗可以获得不亚于透明细胞癌的疗效，为这些患者提供了新的更优秀的治疗方案选择。例如，一些临床试验已采用纳武利尤单抗联合卡博替尼治疗乳头状或易位相关性的肾细胞癌，结果显示其PFS和OS率均达到较好的水平。

此外，在治疗过程中，需要注意免疫相关不良反应。与靶向治疗不良反应不同，免疫治疗不良反应可以出现在全身的各个系统，包括血液学、胃肠道、皮肤，以及神经系统、骨骼系统和内分泌系统等多个部位。因此，在监测患者不良反应时，应进行全面的检查，而不仅仅局限于常规恶性肿瘤随访项目。

早期诊断、综合有效的治疗和及时的激素治疗是控制和减少严重不良反应发生的关键。为了管理这些不良反应，山东省立医院泌尿外科成立了一个包括肿瘤科、消化科、皮肤科、呼吸科、心内科以重症监护室的亚专业团队。该团队与泌尿外科医师进行定期沟通讨论和学习，以提高专业知识和技术。对于发生不良反应的患者，可以做到及时响应。

责任编辑：肿瘤资讯-CY
排版编辑：肿瘤资讯-LBJ

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