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【超凡联盟】赵欣教授：围手术期免疫治疗取得大突破，免疫联合放疗有潜力用于可切除NSCLC患者

01月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

基于免疫疗法在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）领域的成功，研究者也在早期NSCLC患者中相继探索了免疫疗法的疗效并取得较大突破。多项大型III期临床研究证实免疫联合化疗可为早期NSCLC患者带来更优获益。既往研究提示免疫联合放疗具有潜在协同的抗肿瘤作用机制，该模式未来有希望用于早期肺癌患者。

【肿瘤资讯】特邀江苏省人民医院赵欣教授解读围手术期免疫联合治疗相关研究进展与未来方向。

本期特邀专家—赵欣教授

赵欣教授

医学博士、副主任医师、科副主任

中华医学会呼吸分会胸膜与纵隔疾病学组委员

江苏省研究型医院协会肺结节和肺癌学会副主委

江苏省老年学学会中西医结合诊疗专委会副主委

江苏省抗癌协会肿瘤光动力治疗专委会副主委

江苏省医学会呼吸病分会肺癌学组副组长

中国医药教育协会呼吸康复专业委员会委员

华东介入肺脏病学协作组委员

江苏省中西医结合学会呼吸分会常务委员

江苏省区域免疫与移植专业委员会感染与检验学组委员

围手术期免疫治疗“夹心饼”模式是目前临床研究热点

赵欣教授：在早期非小细胞肺癌围术期治疗领域，目前临床研究主要探索了3种治疗模式，包括术前免疫新辅助治疗、术后免疫辅助治疗、术前新辅助序贯手术序贯辅助免疫治疗的“夹心饼”模式。模式一：新辅助免疫联合化疗（代表性研究CheckMate816）；模式二：辅助免疫治疗（代表性研究IMpower010、KEYNOTE-091）；模式三：“夹心饼”模式，例如AEGEAN、Neotorch、KEYNOTE-671、CheckMate 77T、RATIONALE-315。新辅助免疫或辅助免疫已被证实能够改善患者的疗效和生存获益，而模式三新辅助免疫治疗+术后辅助免疫治疗是2023年早期NSCLC围术期的探索热点。其中RATIONALE-315研究^[1]先后在2023 ESMO及2024 ESMO Virtual Plenary公布数据，结果显示，替雷利珠单抗+化疗组手术率高达到84.1%，显著改善患者的MPR率（56.2% vs 15.0%，P<0.0001）和pCR率（40.7% vs 5.7%，P<0.0001），手术率、MPR率和pCR率在数值上均达到了同类最佳，并且显著延长患者EFS（HR=0.56），显著降低患者疾病进展/复发/死亡风险达44%，首次OS分析即显示出良好的延长趋势（HR=0.62），期待未来更长时间的随访结果。

免疫联合放疗可产生协同抗肿瘤作用，未来有望为早期可切除肺癌患者带来获益

赵欣教授：免疫治疗在早期NSCLC患者中的治疗取得了多项成果，为免疫治疗在早期患者中的应用提供了丰富的循证医学证据。有别于传统化疗，新辅助免疫治疗一方面可促进局部肿瘤的控制，另一方面可激活全身抗肿瘤免疫反应，这被认为是预防术后复发和转移的关键因素。另外从临床试验结果中可见，新辅助免疫联合化疗显著提升了患者的病理学缓解率。例如CheckMate-816研究证实，纳武利尤单抗联合化疗提高了pCR率并改善了EFS。从作用机制到临床研究都已证实了免疫联合治疗的来疗效和获益。

另一方面，我认为免疫与放疗联合使用是有潜力的治疗策略，目前不可切除NSCLC患者放化疗序贯免疫治疗是标准治疗模式，而免疫联合放疗在早期肺癌有待更多研究的证实。研究显示，立体定向放射治疗（SBRT）可通过多种机制促进抗肿瘤免疫反应，并为免疫治疗创造更理想的肿瘤微环境，促进T细胞浸润，增加CD8+/Treg比例。SBRT可以通过产生免疫激活分子和免疫相关表面分子，以及直接调节免疫细胞组成，将初始治疗时的肿瘤微环境（TME）转变至“热”肿瘤状态。此外SBRT可与免疫检查点抑制剂协同作用并通过上调粘附分子（ICAM-1）或趋化因子（CXCL9/10/16）促进免疫细胞浸润^[2]。

SBRT除了具有直接杀伤肿瘤细胞的作用之外，还可通过远隔效应诱导未照射肿瘤和远处转移肿瘤的肿瘤缩小。可能的机制是，放疗引起的局部免疫激活可引发全身免疫反应，诱导细胞因子和循环CD8+T细胞的产生。而这些分子可作用于未照射的转移部位，并有效的抑制肿瘤进展。2023年张玉蛟教授团队公布了一项放疗±免疫治疗用于早期NSCLC患者的研究结果^[3]，研究纳入IA-IB期（肿瘤大小≤4cm，N0M0）、IIA期（肿瘤大小≤5cm，N0M0）或IIB期（5cm＜肿瘤大小≤7cm，N0M0）包括多发性原发NSCLC患者，以及适合SABR的孤立性肺实质复发性或顽固性NSCLC患者，按1：1随机接受SABR±4周期的PD-1单抗。结果显示，研究人群中，免疫治疗＋SABR组（I-SABR）vs SABR组的4年EFS率为77% vs 53%（HR=0.38，P=0.0056）。另一项由中国研究者开展的SACTION-01研究^[4]，探索了SBRT序贯替雷利珠单抗+含铂双药化疗新辅助治疗可手术NSCLC患者的可行性和安全性。2023 ESMO大会上公布的结果显示，44例患者接受了R0切除手术。MPR率达到76%，pCR率为52%，总体而言SACTION-01研究结果令人鼓舞。期待未来大型临床研究的开展和进一步研究的证实，希望免疫联合放疗在早期患者中能取得突破。

未来可待，免疫治疗用于早期肺癌患者仍需深入探索

赵欣教授：NSCLC新辅助免疫治疗的周期数对平衡新辅助治疗获益与不良事件至关重要。有临床前研究显示，较多周期免疫治疗并没有增加疗效，然而免疫相关AE （irAE）却有所增加。可能的潜在机制是治疗时间不足不能完全激活肿瘤特异性 T 细胞，而过度治疗会导致这些细胞的失调或耗竭。只有在肿瘤特异性T细胞扩增高峰时及时切除原发肿瘤才能达到最佳疗效。而目前关于NSCLC新辅助免疫治疗不同周期数的疗效尚无法直接比较，最佳周期数尚不明确。 CheckMate 816 和 SAKK 16/14 研究中给予3周期新辅助免疫联合治疗，而7%~9.7%的患者因肿瘤进展而未能接受肺切除术，21%的患者接受了延迟的手术治疗，这表明 3 周期新辅助治疗并不是某些患者的最佳周期数。在某些前瞻性研究中，治疗开始前计划了2-4个周期的新辅助治疗，而在选择治疗周期数时没有考虑患者的疗效反应和AE发生情况，这同样是值得关注和思考的问题。因此，未来是否可根据患者的动态应答给予不同的新辅助治疗周期数，以更好地平衡疗效和AE的利弊，是重要的研究方向之一^[5]。

根据实体瘤疗效评估标准（RECIST 1.1），CT 是评估 NSCLC 治疗应答的常规放射学检查方式。而41%~45%的患者新辅助免疫联合化疗后的病理反应与CT结果不一致。这提示了新辅助免疫联合化疗过程中CT评估的肿瘤缩小未来是否可指导治疗周期数的选择，也是需要探索和研究方向。

除了最佳的治疗周期数，早期肺癌围手术期治疗面临诸多需要解决的问题，包括精准生物标志物筛选最佳获益人群、最佳辅助治疗周期数的探索、早期疗效指标与长期生存获益的相关性、最佳治疗时机等问题。总体而言，我们期待未来更深入的探索以及更多的治疗选择。

参考文献

[1]Dongsheng Yue，et al. LBA58 - Pathological response to neoadjuvant tislelizumab (TIS) plus platinum-doublet (PtDb) chemotherapy (CT) in resectable stage Ⅱ-ⅢA NSCLC patients (pts) in the phase Ⅲ (Ph3) RATIONALE-315 trial. 2023 ESMO.
[2]Shi Y, Ma X, He D, et al. Neoadjuvant SBRT combined with immunotherapy in NSCLC: from mechanisms to therapy. Front Immunol. 2023 Aug 3;14:1213222. doi: 10.3389/fimmu.2023.1213222. PMID: 37600799; PMCID: PMC10435737.
[3]Chang JY, et al. Stereotactic Ablative Radiotherapy With or Without Immunotherapy for Early Stage or Isolated Lung Parenchymal Recurrent Node Negative NSCLC: An Open Label, Randomized, Phase 2 Trial. 2023 WCLC Abs OA12.04.
[4] Z-R. Zhao, et al. Stereotactic body radiation therapy with sequential immunochemotherapy as neoadjuvant therapy in resectable non-small cell lung cancer.2023 ESMO abstr LBA60
[5]Zhang B, Guo X, Jia R, et al. Neoadjuvant chemoimmunotherapy cycle number selection for non-small cell lung cancer and clinical outcomes: a real-world analysis. Front Oncol. 2023 Sep 5;13:1200625. doi: 10.3389/fonc.2023.1200625. PMID: 37731645; PMCID: PMC10508959.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-宋淇榕