导读：2024年1月20日上午8:30-12:10，《CSCO肉瘤诊疗指南》系列巡讲之“肉瘤的免疫治疗”专题会议于成都成功召开，同步线上直播。本次会议特邀北京积水潭医院牛晓辉教授、武汉协和医院陈静教授以及四川大学华西医院屠重棋教授担任大会主席，华中科技大学同济医学院附属协和医院叶挺教授担任串场主持。本次会议特设两大环节，全面解析免疫治疗在肉瘤中应用的机制，介绍免疫治疗在肉瘤领域的前沿进展。此外，会议还设有深度讨论环节，以期为肉瘤中免疫治疗相关探索激发新启示、带来新思路，推动合理、规范的免疫治疗策略持续优化！
串场主持
会议伊始，串场主持叶挺教授表示自2023年开始，CSCO肉瘤专委会按照不同的通路开展《CSCO肉瘤诊疗指南》系列巡讲。本次会议是《CSCO肉瘤诊疗指南》系列巡讲的第八期。迄今为止，每一期的巡讲均取得了非常好的效果，为中国肉瘤诊疗水平的提高做出了巨大的贡献。在第一届CSCO肉瘤专委会的带领下，中国的肉瘤事业蒸蒸日上；继往开来，相信未来大家在牛晓辉教授和陈静教授的带领下一定会开拓更好的事业！
叶挺教授
主席致辞
在叶挺教授的主持下，屠重棋教授在致辞中表示牛晓辉教授、陈静教授以及讲师团所有成员的到来，使四川成都骨与软组织肿瘤界蓬荜生辉；屠重棋教授对大家的到来表示了热烈的欢迎以及衷心的感谢。他谈到在治疗肉瘤的过程中，不仅仅需要外科医生的手术，还需要肿瘤内科医生的支持。本次巡讲是2023年（阴历）的收官会议，同时也是开启2024年（阳历）的第一场会议。本次会议聚焦于肉瘤的免疫治疗，希望大家能够在会议中能够相互交流，学有所获！
屠重棋教授
CSCO肉瘤专委会主任委员陈静教授在致辞中谈到成都这座热情极具魅力的城市，进行肉瘤免疫治疗专场的巡讲。本次会议既是兔年的收官之作，也是2024年的开年之作。去年，CSCO肉瘤专委会做了很多工作：《CSCO肉瘤诊疗指南》系列巡讲相继举办了化疗药物在肉瘤治疗中的传承与发展、抗血管生成靶向、表观遗传通路与肉瘤以及靶向细胞周期等专题会议，希望按照不同的通路或治疗策略给大家详尽展示临床研究的机理及最新研究证据；修订了CSCO指南，进行了《骨与软组织肉瘤化疗方案手册》的巡讲。今年，专委会在去年的基础上，继续进行指南的修订、贯彻和执行；指南巡讲将结合不同通路和规范推广；此外，备受欢迎的手头工具书——化疗手册也将会更新和再版。最后，希望在CSCO专委会的框架下，开展更多的临床研究，以更新和丰富CSCO指南高级别的研究证据；希望CSCO专委会在各位同仁的支持下、在大家的共同努力下把工作做得更好，预祝今天的大会圆满成功！
陈静教授
第一环节
第一环节由屠重棋教授以及四川省肿瘤医院的梅开教授担任主持，邀请牛晓辉教授、中国医学科学院肿瘤医院的刘雨桃教授、上海交通大学附属第一人民医院的华莹奇教授和复旦大学附属中山医院的庄荣源教授进行精彩的学术分享。
屠重棋教授
梅开教授
牛晓辉教授围绕“肿瘤免疫治疗概览”进行了深度解读，就“免疫治疗的发展历史”娓娓而谈。他介绍了免疫学是研究免疫系统结构和功能的科学，起源于医学和早期对疾病免疫原因的研究。早在公元前430年，雅典瘟疫爆发时，雅典的修昔底德（Thucydides）指出从前一次疾病发作中康复的人可以护理病人而不会再次感染这种疾病，这是已知最早免疫的书面描述参考。公元前60年，“免疫力”一词出现史诗“Pharsalia（内战记）”中。公元1000年，中国人通过干燥和吸入从天花病变痂皮中提取的粉末进行预防天花。1957年，Burnet和Thomas提出癌症免疫监视理论。在18世纪-20世纪，随着科学的发展，大家对于免疫学的认识得到了爆发性的增长；在医学中，很多医生鉴于对免疫学的杰出贡献而获得了诺贝尔奖。
牛晓辉教授指出免疫力是一个复杂的生物系统，可以识别和容忍任何属于自己的东西，同时可以识别和拒绝外来的（非我）东西。免疫系统是保护生物体免受疾病侵害的生物过程，免疫系统功能障碍会导致自身免疫性疾病、炎症性疾病以及肿瘤的发生发展。肿瘤能够表达被免疫系统识别的肿瘤抗原，也能够诱导免疫反应。此外，牛晓辉教授分享了对于肿瘤的治疗方式包括放疗、化疗、靶向治疗表观遗传药物；肿瘤疫苗；溶瘤病毒；单克隆抗体；双抗类药物或者三抗类药物；T细胞转移疗法；免疫系统调节剂以及免疫检查点抑制剂。最后，牛晓辉教授表示免疫治疗作为近年研究热点，在肉瘤治疗中也开展了广泛探索。但是，在肉瘤领域，免疫治疗目前还没有出现很好的临床转化；坚信未来免疫疗法能够成为治疗肉瘤的主要方式之一。
牛晓辉教授
刘雨桃教授围绕“不同免疫检查点抑制剂（ICIs）的同与异”进行了精彩分享，她分别从不同免疫检查点抑制剂在作用通路、药物结构、安全性与疗效上差异进行层层剖析。内容涉及多种免疫检查点抑制剂的不同作用机制，包括PD-1、PD-L1、CTLA-4、TIGIT、LAG-3、CD-47等热门的单克隆抗体，以及单抗和双抗作用机制上的区别；进而剖析了不同IgG亚型的结构特点及其带来的差异；最后利用临床研究荟萃分析的数据向大家展示了CTLA-4抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂，以及PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂之间在不良反应谱和疗效上的差异。内容丰富，逻辑清晰，从整体到细节，层层深入地讲解，使得复杂的概念变得简单易懂。
特别是最后讲到的十万例真实世界中PD-1与PD-L1检查点抑制剂的“肺”免疫相关不良事件回顾性综述指出， PD-L1抑制剂3级以上不良反应发生率低于PD-1抑制剂，尤以间质性肺炎差异更为明显。帕博利珠单抗的肺炎发生率是度伐利尤单抗的3倍，纳武利尤单抗几乎是度伐利尤单抗的4倍。用临床研究的结论证明了不同免疫检查点抑制剂间在作用机制和结构特点上的区别，确实会带来临床结果的差异。激发了大家强烈的学习的热情。
刘雨桃教授
华莹奇教授围绕“肉瘤TME（肿瘤微环境）与免疫检查点调控”的相关进展进行盘点，他介绍了TME在肿瘤进展和治疗过程中呈动态变化，可以呈肿瘤抑制性，也可以呈肿瘤保护性。针对于ICIs在肉瘤中的总体疗效不佳的现状，目前有两种应对策略：①筛选敏感亚型：基于TME的分型可为个性化的ICIs治疗策略提供有力的指导。②重塑TME提高ICIs响应：重塑肿瘤微环境，增强促肿瘤免疫分子功能，抑制抗肿瘤免疫分子活性。
随后，华莹奇教授分享了基于三级淋巴结构标志物开展的肉瘤免疫治疗临床试验（PEMBROSARC trial），该研究是一项多中心二期临床试验，旨在评估帕博利珠单抗在三级淋巴结构（TLSs）阳性软组织肉瘤中的疗效。试验共入组存在TLSs的软组织肉瘤患者35名，未经TLSs筛选的患者41名。研究结果显示TLSs阳性的队列中，客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）均显著提高（分别为30% VS 2%和4.9 VS 1.5个月）。该研究表明TLSs或可以作为肉瘤患者免疫治疗疗效的预测生物标记物（Marker）。
华莹奇教授
庄荣源教授针对“ICIs在肉瘤中的应用证据”进行了精彩授课，他介绍了ICIs（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗/伊匹木单抗、阿替利珠单抗）在治疗晚期肉瘤中的指南推荐。同时，他谈到其他PD-1/PD-L1抑制剂的应用参照相关适应症和临床试验结果，需要经过多学科团队（MDT）的讨论决定，充分知情同意，鼓励开展和参加临床试验。随后，庄荣源教授为大家分享了一项多中心、开放标签、非盲、非比较、随机、Ⅱ期试验（Alliance A091401研究），该研究旨在评估纳武利尤单抗+/-伊匹木单抗二线及以上治疗晚期肉瘤患者的疗效，主要终点是ORR。研究结果显示纳武利尤单抗单药治疗肉瘤疗效有限，有效率仅为5%。伊匹木单抗联合纳武利单抗治疗肉瘤有效率为16%，达到了预设终点，在某些亚型患者中都显示出一定的疗效，包括多形性未分化肉瘤（UPS）等，且安全、可耐受。未来，有必要进一步开展伊匹木单抗联合纳武利单抗治疗肉瘤的随机对照试验。
此外，庄荣源教授表示肉瘤多样性和异质性决定了免疫治疗的不确定性。ICIs单免/双免治疗仅适用于部分亚型患者，且容易出现耐药。原发性/继发性耐药机制复杂，需要进一步探索。目前，现有研究大多是Ⅱ期单臂为主，证据级别较低，值得开展进一步随机对照研究。提高肉瘤治疗疗效的策略包括选择优势亚型，结合疗效预测指标，联合治疗以及研发新型ICIs四方面。最后，庄荣源教授表示希望能够深入开展基础研究和临床试验，期待多中心、多学科、多方位的协作共赢！
庄荣源教授
讨论环节
在屠重棋教授和梅开教授的主持下开展讨论环节，在场与会专家就第一环节四位讲者的精彩授课展开了热烈讨论，加深了大家对肉瘤中免疫治疗相关探索的认识与理解。
讨论
第二环节
第二环节由四川大学华西医院的闵理教授和四川大学华西医院的姜愚教授担任主持，邀请陈静教授、浙大二院的李冰皓教授、中山大学肿瘤防治中心的张星教授以及南京大学医学院附属鼓楼医院的李茹恬教授进行精彩的学术分享。
闵理教授
姜愚教授
陈静教授就“ICIs联合应用在肉瘤治疗中的前景”进行了精彩的讲解，她指出ICIs为肿瘤的治疗带来了革命性进展，但肉瘤却是相对免疫抑制性肿瘤，免疫联合治疗是目前大家正在探索提高肉瘤免疫治疗效果的途径。陈静教授为大家介绍肿瘤免疫包括7步循环，具体是：肿瘤抗原释放、肿瘤抗原呈递、启动和激活效应性T细胞、T细胞向肿瘤组织迁移、肿瘤组织T细胞浸润、T细胞识别肿瘤细胞以及清除肿瘤细胞。并围绕这7步循环分享了肉瘤免疫治疗领域里的经典研究及最新进展。
陈静教授分享的卡博替尼联合PD-1和CTLA-4单抗对比卡博替尼治疗转移性软组织肉瘤的随机Ⅱ期试验引起了在场专家极大的兴趣。该研究成果发表在2023年召开的ASCO会议上，旨在评估卡博替尼（C）联合纳武利尤单抗（N）及伊匹单抗（I）对比C单药在转移性STS中的疗效，研究主要终点是ORR。69例患者随机分为C+I/N组，36例患者随机分为C单药组，19例患者疾病进展时交叉到C+I/N组。研究结果显示C+I/N组患者的ORR为11%，而C组患者的ORR为6%（P=0.0004）。对C+I/N治疗有反应的病理亚型包括平滑肌肉瘤（LMS）、血管肉瘤、上皮样肉瘤和黏液纤维肉瘤。C+I/N组患者的中位无进展生存期（mPFS）为5.36个月，C组患者的mPFS为3.75个月（P=0.016）。C+I/N组患者的中位总生存期（m0S）为22.6个月，C组患者的m0S为NE（P=0.42），该研究引起靶向进展加用免疫是否优于靶免起始联合治疗的思考。
最后陈静教授总结道软组织肉瘤是免疫相对抑制性肿瘤，总体免疫治疗疗效较差，需要进一步探索疗效预测指标。如果选择免疫治疗，需根据治疗目的制定策略，现有研究表明免疫联合化疗缩瘤效果更好，双免疗效更持久。
陈静教授
李冰皓教授报道“肉瘤免疫治疗人群筛选及相关研究”的学术内容，他谈到免疫治疗已成为肉瘤后线乃至晚期一线治疗的选择之一，但肉瘤免疫治疗并没有成熟的、可靠的生物标记物。李冰皓教授介绍了已明确的泛瘤种免疫治疗生物标记物包括高组织肿瘤突变负荷（TMB-H）以及错配修复系统缺陷（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI-H）；已明确的PD-1抗体有效率相对较高的瘤种包括腺泡状软组织肉瘤、多形性未分化肉瘤、血管肉瘤、粘液纤维肉瘤和去分化脂肪肉瘤。目前，存在大量有待进一步严格验证的“潜在”正向治疗前泛瘤种生物标记物包括PD-L1阳性、三级淋巴结构、B细胞、DNA聚合酶ε（POLE）/DNA聚合酶δ1（POLD1）突变、EB病毒和甲基化状态等。值得关注的是，不同瘤种还存在各自的特定生物标记物。
李冰皓教授
张星教授就“肉瘤的细胞免疫治疗”进行了深度解读，她介绍了肿瘤免疫细胞治疗，也称过继性细胞治疗（ACT），是一种利用人体免疫系统的细胞来消除癌症的治疗手段，是肿瘤免疫治疗的重要组成部分。免疫细胞治疗分类包括两大类：①非基因修饰型免疫细胞治疗，具体包括细胞因子诱导的杀伤细胞治疗、自然杀伤细胞治疗、肿瘤浸润性淋巴细胞治疗和γδT细胞治疗。②基因修饰型免疫细胞治疗，具体包括嵌合抗原受体T细胞治疗以及T细胞受体T细胞治疗。此外，张星教授谈到针对肿瘤治的过继细胞治疗，发展前景广阔。在应用过继免疫细胞治疗时应注意选择合适的肿瘤类型、时机和合理的方法，重点是肿瘤的靶点。由于肿瘤的发生与发展涉及多因素多阶段，而且肿瘤的预防和治疗同样涉及多学科多手段,因此，肿瘤的最终解决还是需要依靠综合治疗，肿瘤的细胞免疫治疗还有许多未知空间有待探索。
张星教授
李茹恬教授报道了“ICI以外的免疫治疗之治疗性疫苗”的学术内容。李茹恬教授指出治疗性肿瘤疫苗主要由抗原及佐剂构成，前者提供抗原，后者促进抗原递呈。肿瘤疫苗根据抗原的来源，可分为外源性与内源性两种。外源性疫苗需要投递抗原，其中最有潜力的发展方向是新抗原疫苗；而内源性疫苗是“原位疫苗”。其中，新抗原疫苗发展的主要阻碍在于肿瘤的异质性。软组织肉瘤在外源性疫苗方面，值得关注的方向是癌睾抗原疫苗及融合突变新抗原疫苗。此外，李茹恬教授谈到实现原位疫苗的主要手段为免疫性放疗及肿瘤免疫注射。软组织肉瘤因常常在局部形成占位，有明显的可注射性，因此，软组织肉瘤是原位疫苗应用较为理想的病种。目前，肿瘤疫苗领域多处于早期临床试验阶段，但在骨与软组织肿瘤领域显示出优势，有待最佳治疗模式的继续探索。
李茹恬教授
讨论环节
在闵理教授和姜愚教授的主持下，大会进入讨论阶段。在场专家围绕“免疫治疗（ICIs、过继细胞疗法、治疗性疫苗等）在肉瘤中的应用以及前景”展开了热烈而深入的讨论。
讨论
会议总结
会议接近尾声，大会主席牛晓辉教授进行大会总结，他对今天《CSCO肉瘤诊疗指南》系列巡讲之“肉瘤的免疫治疗”的成功举办表示了热烈的祝贺并对各位讲者、主持、嘉宾、线下和线上两万多听众以及百济神州公司的支持和付出表示了由衷的感谢。牛晓辉教授谈到在所有和肉瘤相关的学会当中，CSCO是一个比较有担当的学会，《CSCO骨与软组织肿瘤诊疗指南》是一部基于循证医学证据的指南。同时，该指南有适合中国的国情的推荐证据，并且对推荐意见进行分级，能够为从事肉瘤治疗的工作人员提供参考价值。在与指南相配的手册如《骨与软组织肉瘤化疗方案手册》中包含具体治疗方案的使用方法。
既往，传统的医生都是靠智慧和经历为患者治疗；现在是知识大爆炸的阶段，知识学习非常重要，相信今天参与学习的两万多听众不仅是肉瘤医生，还包括患者或家属。《CSCO骨与软组织肿瘤诊疗指南》涉及肉瘤的诊断、早期治疗、中期治疗、晚期治疗以及辅助治疗，可以加深大家对肉瘤整体治疗的理解。希望指南巡讲能够推动听众群体包括骨科医生、肿瘤内科医生、放疗科医生以及其他多学科的医生互相理解、密切合作。未来，希望医务工作者积极开展相关研究，希望生物医药公司愿意投资能够造福于患者的项目。我们绝不推荐患者自己掏钱去当“小白鼠”，患者一定要知道哪些研究是没有成功的,一定要在国家政策的保护下去参加一些在指南当中没有列出的研究。
牛晓辉教授谈到指南巡讲由点到面、由浅入深，希望满足不同层次的人的知识需求。同时，CSCO肉瘤专委会一定会争取给大家描绘肉瘤治疗的全景，建议大家追随《CSCO肉瘤诊疗指南》的巡讲，不断学习、提升能力，最终共同为肉瘤诊疗水平的提高贡献力量！
牛晓辉教授
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