由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）研究。本期【十邑论坛】带来了西班牙Tania Fleitas教授在今年ESMO大会上分享晚期胃癌一线免疫治疗进展，【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院苏丽玉教授进行相关研究解读。
主治医师
福建省肿瘤医院腹部内科
本次分享主要针对转移性胃癌一线免疫治疗领域中，摘要号为LBA70、LBA80以及1513MO的研究进行分享和解读。
当前，在晚期或者转移性胃或胃食管结合部腺癌的一线治疗中，铂类联合氟尿嘧啶的化疗仍为治疗的基石。其次，根据HER2表达是否为阳性进行分组，若HER2表达阳性则添加曲妥珠单抗进行靶向治疗。再者，基于KEYNOTE-811研究结果，根据患者病灶的PD-L1 联合阳性分数（CPS）评分是否≥1，以决定是否添加帕博利珠单抗进行治疗（图1）。
图1: 晚期或转移性胃食管交界处癌的一线治疗流程
GEMSTONE-303研究设计与数据解读
GEMSTONE-303研究是一项多中心、随机、安慰剂对照的Ⅲ期注册性临床研究，目的是明确舒格利单抗联合CAPOX作为无法手术切除的、PD-L1表达≥5%的局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌患者一线治疗的疗效和安全性。该研究的主要终点是研究者评估的无进展生存（PFS）和总生存（OS）（图2）。在人口学特征中可知，两组患者的基线特征大体均衡，中位年龄为63岁，大部分为男性患者。与此同时，绝大多数患者的原发位置为胃部，两组患者均有超过半数的PD-L1表达≥10%患者。
图2: GEMSTONE-303研究设计
在中位随访25个月之后，进行了意向治疗（ITT）人群最终分析结果的汇总。GEMSTONE-303研究成为第一个在晚期胃癌中精准筛选PD-L1表达≥5%人群的临床研究，也成为第一个在晚期胃癌的一线治疗中进行PD-L1单抗治疗探索并获得阳性结果的临床研究。GEMSTONE-303研究实现了PFS和OS双终点，OS延长了3个月，PFS延长了1.5个月，客观缓解率（ORR）提升了约16%，缓解持续时间（DOR）提升了2.2个月（图3）。在安全性方面，舒格利单抗联合CAPOX并未观察到新的安全信号。
图3: GEMSTONE-303研究中位随访25个月之后的研究结果
RATIONALE-305研究设计和数据解读
RATIONALE-305研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，探索替雷利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗作为晚期胃食管结合部腺癌的疗效和安全性。研究设置了化疗方案、PD-L1表达水平、腹膜转移等多种分层因素，主要的研究终点是PD-L1阳性和ITT人群的OS，次要终点包括PFS、ORR、DOR以及安全性等（图4）。
图4: RATIONALE 305研究设计
从基线特征中可知，大部分患者来自亚洲，且绝大多数患者的原发部位为胃部。两组患者中，均有超过半数的人群PD-L1 肿瘤面积阳性率（TAP）≥5%，并且绝大多数患者人群接受的化疗方案为CAPOX。在中位随访24.6个月之后，ITT人群最终分析结果显示替雷利珠单抗联合XELOX或者FP化疗方案，相比安慰剂联合化疗，可显著延长PD-L1阳性患者的OS。在ITT人群中，替雷利珠单抗联合治疗组的OS较安慰剂组显著改善（15个月vs12.9个月），并且患者的ORR亦得到了提升，耐受性良好（图5）。
图5: RATIONALE 305研究随访24.6个月的结果
HER2阴性晚期胃或胃食管腺癌一线治疗，PD-1单抗大有可为
对于两项研究进行对比分析发现，两项研究入组的患者多为亚洲人群，其中GEMSTONE-303研究是在中国进行的一项研究，而RATIONALE-305研究是全球性的研究，入组的患者大多数为亚洲患者。从研究设计可知，GEMSTONE-303研究和RATIONALE-305的研究药物分别是舒格利单抗和替雷利珠单抗。前者入组标准是PD-L1 CPS≥5%的患者，并将其作为了分层标准；后者则没有该要求。两者的主要研究终点均是OS。GEMSTONE-303研究中PFS也是主要研究终点。两项研究均主要采用CAPOX化疗方案。目前，在获批用于HER2阴性的晚期胃或胃食管结合部腺癌的免疫检查点抑制剂中，多项研究证实了纳武利尤单抗、替雷利珠单抗、帕博利珠单抗、舒格利单抗能够改善HER2阴性晚期胃或胃食管结合部腺癌患者的OS。
总之，GEMSTONE-303研究和RATIONALE-305研究证实在PD-L1阳性的亚洲胃或胃食管结合部腺癌的患者中，免疫联合以铂为基础的化疗均可改善患者预后，PD-L1表达越高，患者获益越大，并且未发现新发的毒副反应。这些研究的开展为亚洲胃或胃食管结合部腺癌患者在前线使用免疫检查点抑制剂联合化疗开辟了新的机会。
双免联合治疗方案，已有特定优势治疗人群
在刚刚更新的晚期或转移性胃或或胃食管结合部腺癌患者的二线治疗标准之中，可以看到，基于KEYNOTE-158研究结果，帕博利珠单抗已获批用于微卫星高度不稳定（MSI-H）或者错配修复缺陷（dMMR）患者的二线治疗（图6）。MSI肿瘤细胞具备免疫激活机制，与微卫星稳定（MSS）肿瘤细胞相比，MSI细胞可以促发更强的T细胞募集、激活肿瘤细胞，并表达T细胞异质性配体，如PD-L1。PD-L1可以与免疫细胞上的共抑制性PD-1受体结合，从而允许免疫逃逸的发生。PD-1/PD-L1单抗可以消除T细胞的抑制，从而实现肿瘤细胞杀伤。
图6: 晚期或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者的二线治疗标准
WJOG13320GPS（NO Limit）研究旨在评估纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗作为MSI-H晚期胃或胃食管结合部腺癌一线治疗的疗效和安全性。这是一项分阶段研究，在两年内筛选了935例患者，其中29例患者最终参与了该研究。研究的主要终点是通过盲态独立评审中心（BICR）审查评估的ORR，次要研究终点包括疾病控制率（DCR）、PFS、DOR、OS以及安全性（图7）。
图7: WJOG13320GPS研究和WJOG13320G设计
从患者基线特征可知，入组的患者主要是老年患者，大部分为女性，研究最终达到了主要研究终点。BICR评估确认的ORR为62.1%、DCR为79.3%，中位PFS接近14个月，中位OS和中位DOR尚未达到（图8）。
图8: WJOG13320G研究结果
CheckMate 649研究旨在评估与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线治疗晚期胃癌、胃食管结合部癌、食管腺癌的疗效。对于MSI-H人群，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗和单纯化疗的ORR分别为70%和57%，风险比（HR）为0.28。两种治疗方案的中位OS分别为38.7个月和12.3个月，HR=0.38。在KEYNOTE-141研究中，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗dMMR/MSI-H型转移性结直肠癌的数据显示，经过长期随访，纳武利尤单抗单药免疫治疗可以改善ORR；且纳武利尤单抗与伊匹木单抗的联合治疗方案具有协同效应，可大大提升MSI-H晚期结直肠癌患者的ORR。
在No Limit研究中，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗对患者的ORR产生了积极的影响。这些研究结果与其他研究一致。至于PFS和OS成熟的数据，目前仍在回报之中。总之，对于晚期胃癌患者进行MSI的检测具有重要意义。免疫疗法在MSI-H患者人群中值得强烈推荐。
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