岁序更替，华章日新。为回顾2023年结直肠癌诊疗领域重要研究，传递新进展与新理念，引领未来探索方向和趋势，【肿瘤资讯】特邀浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授基于局部进展期和转移性结直肠癌两部分内容，全面梳理与解读2023年重磅研究，阐明其带来的临床价值与启示。
专家介绍
教育部恶性肿瘤预警与干预重点实验室副主任
《实用肿瘤杂志》常务副主编兼编辑部主任
第一届中国肿瘤青年科学家奖（2016年）
第三届国之名医 · 优秀风范奖（2019年）
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会 副主任委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会 常委
中国抗癌协会大肠癌专业委员会 常委、遗传学组组长
中国临床肿瘤协会（CSCO） 理事
CSCO结直肠癌专家委员会 副主任委员
CSCO胃癌专家委员会 常委
浙江省医学会肿瘤分会 副主任委员
浙江省抗癌协会家族遗传肿瘤专业委员会 主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会 副主任委员
局部进展期结直肠癌 “加减”策略优化，
免疫治疗锦上添花
NICHE3研究助力新辅助免疫治疗pCR率再提升。在针对错配修复缺陷/微卫星高度不稳定（dMMR/MSI-H）局部进展期结直肠癌治疗进展中，NICHE-3研究可谓备受关注。既往NICHE系列研究为结肠癌新辅助免疫治疗打开了大门，纳武利尤单抗+伊匹木单抗显示出良好的主要病理缓解（MPR）率和病理完全缓解（pCR）率[1,2]。2023 ESMO年会上报道了NICHE-3研究结果，不同之处在于采用纳武利尤单抗联合LAG-3单抗治疗。该研究纳入dMMR/MSI-H型Ⅰ-Ⅲ期结肠癌患者，pCR率达到79%，100%患者具有病理学反应[3]。回顾NICHE-2研究结果，NICHE-3研究的pCR率不断提升，而且LAG-3单抗替代伊匹木单抗后安全性也进一步提高。
MSS型直肠癌围术期治疗“加减法”优化与决策。一项来自国内的UNION研究探索了微卫星稳定（MSS）型直肠癌围术期治疗“加法”策略。对照组为先行长程同步放化疗、2周期CAPEOX化疗后进行全直肠系膜切除术（TME），术后接受不超过6周期CAPEOX化疗；试验组采用短程放疗，之后进行2周期CAPEOX联合卡瑞利珠单抗治疗，TME术后继续CAPEOX+卡瑞利珠单抗治疗不超过6周期，随后卡瑞利珠单抗单药围手术期治疗至1年。纳入患者整体以高危为主，研究达到主要终点。对照组pCR率为15.3%，与既往研究报道数据基本一致，而试验组pCR率达39.8%。且两组均显示出良好的安全性[4]。
PROSPECT研究则是一项在MSS型局晚直肠癌中进行“减法”的研究，旨在探索肿瘤位置较高、局部复发风险较低直肠癌患者是否可以考虑省略放疗，从而降低放疗毒性及相关并发症的影响。试验组采用6周期FOLFOX治疗后重新分期，肿瘤缩小不足20%或化疗不耐受患者追加盆腔放疗，肿瘤缩小超过20%则豁免放疗直接进行TME手术。对照组是标准同步放化疗后手术，再接受辅助化疗。结果显示，两组5年无病生存（DFS）率分别是80.8% vs 78.6%，达到预设非劣效统计学要求。5年无局部复发率、R0切除率、pCR率、阳性切缘率等在两组间均接近[5]。因此，对于cT2N+、cT3N-或cT3N+直肠癌患者，新辅助化疗FOLFOX和选择性盆腔放化疗是一种安全、有效的治疗选择。需要强调的是，PROSPECT研究有严格的适用人群，若运用该研究数据以指导临床实践，需要筛选患者临床分期。
转移性结直肠癌一线治疗稳中求精，
后线探索精益求精
一线免疫联合治疗探索逐步深入。免疫联合治疗已在各大瘤种中屡获突破，近年来在转移性结直肠癌（mCRC）领域也有诸多针对MSS型人群的探索。2023年ASCO年会更新了AtezoTRIBE研究随访数据，结果显示意向治疗（ITT）全人群中，在三药化疗+贝伐珠单抗基础上再联合免疫治疗，主要终点PFS显著延长，从11.5个月提高至13.1个月（p=0.015）。OS也有数值上延长的趋势。但是MSS型队列PFS获益未达到统计学差异，OS获益在数值上也进一步减少。生物标志物分析显示，免疫评分较高患者接受免疫治疗具有更好获益[6]。基于该Ⅱ期研究的指引，相信后续针对性开展的Ⅲ期研究离成功又会更进一步。
我们中心也在持续探索MSS型患者的免疫治疗策略。既往开展的Ⅱ期单臂探索性研究显示，MSS/RAS突变患者接受CAPEOX+贝伐珠单抗+信迪利单抗治疗，25例患者的客观缓解率（ORR）达到84%，疾病控制率（DCR）达到100%。惊喜的是，其中5例肝转移患者收获较高的转化率。全分析集（FAS）患者的中位PFS达到18.2个月，符合方案集（PPS）患者的PFS达到9.9个月[7,8]。该研究已经在Lancet子刊全文发表[9]。基于此结果，目前Ⅲ期随机对照研究已经开展，对比CAPEOX+贝伐珠单抗联合或不联合信迪利单抗的疗效。总体而言，MSS型mCRC患者的免疫治疗探索目前尚无突破性进展，但是小型临床研究数据已经带来很好启示，值得期待。
多项研究继续探索了靶向与化疗的最佳配伍，对于RAS/BRAF野生型或突变型患者，化疗和靶向治疗的联合与选择孰优孰劣。CAIRO5入组初始不可切除结直肠癌肝转移（CRLM）患者，结果显示RAS/BRAF突变和/或右半患者中，在贝伐珠单抗的基础上，联合两药化疗升级至三药化疗可带来ORR、R0切除率和PFS的改善。对于RAS/BRAF野生型且左半患者，两药化疗联合帕尼单抗较联合贝伐珠单抗带来ORR的提升，但高ORR未能转化为完全局部治疗率和OS提升。该研究带给临床的启示是，以上无论哪一类人群，若有机会增加肝转移局部治疗，则均有助于患者生存改善[10]。
另外，对于RAS/BRAF野生型患者的一线治疗，有两项研究对比了两药或三药化疗联合抗EGFR单抗的疗效。在PANIRINOX-UCGI28研究中，FOLFIRINOX+帕尼单抗相较于FOLFOX6+帕尼单抗的完全缓解（CR）率更高（7.7% vs 7.4%），但令人意外的是并未带来ORR、肿瘤退缩深度（DpR）、R0切除率、PFS的显著改善[11]。来自中国的TRICE研究是在CRLM患者中对比了两药化疗或三药化疗联合西妥昔单抗的疗效，同样未观察到ORR的显著提升，但是三药组DpR显著高于两药组（59.6% vs 55.0%，p=0.039）[12]。提示，在抗EGFR单抗基础上联合两药化疗已经足够强大，继续升级化疗似乎难以达成“好上加好”。DEEPER研究则在RAS/BRAF野生型左半患者中对比了三药化疗联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗的疗效。更新的结果显示，西妥昔单抗组较贝伐珠单抗组可获得更高的DpR（59.2% vs 47.5%，p=0.0017）和更长的PFS（14.5个月 vs 11.9个月，p=0.032），同样未观察到ORR的显著性差异[13]。
总体而言，对于RAS/BRAF突变右半患者，贝伐珠单抗基础上将联合两药化疗升级为三药化疗可带来更多获益。针对RAS/BRAF野生型左半患者，使用靶向药物为抗EGFR单抗，联合两药化疗依旧是标准治疗，已经接近疗效的天花板，升级为三药化疗获益有限。需要注意的是，在参考临床研究指导临床实践时，应明确不同研究设计和主要终点等信息，并结合患者的临床需求和治疗目标，以制定最适合的个体化临床决策。
2023年mCRC后线治疗中有两项研究值得关注。Ⅲ期SUNLIGHT研究带来后线新型联合方案。 结果显示，与TAS-102单药相比，TAS-102+贝伐珠单抗三线治疗可带来OS及PFS的显著改善[14]。2023年ESMO年会上公布的一项Ⅱ期探索性研究中，西达本胺联合靶免初战告捷。西达本胺+抗PD-1单抗±贝伐珠单抗后线治疗MSS型患者初步显示出良好疗效[15]。Ⅲ期CAPability-02研究即将启动，期待为后线治疗增添新的活力。
值得关注的特殊靶点人群进展，多靶点开花备受期待。针对dMMR/MSI-H型患者，KEYNOTE-177研究已“一锤定音”免疫治疗优于传统化疗和靶向治疗。2023 ESMO年会上该研究更新了5年随访数据，帕博利珠单抗组的OS依旧显著更优，进一步夯实了帕博利珠单抗在MSI-H/dMMR型患者中的首选治疗地位[16]。
针对KRAS G12C突变的研究是近年来的探索热点。CodeBreaK 300研究对比了Sotorasib 960 mg或240 mg联合帕尼单抗和标准三线治疗的疗效，结果显示两个剂量组均较传统三线治疗具有优势，且960 mg组疗效更优[17]。而CodeBreaK 101单臂研究在Sotorasib联合帕尼单抗基础上又增加了FOLFIRI，该方案将ORR从既往Sotorasib单药约10%提升至55%[18]。因此可见，KRAC G12C抑制剂疗效并不强势，需要进一步联合抗EGFR单抗甚至再叠加化疗。此外，国产KRAS G12C抑制剂IBI351[19]和D-1553[20]也显示出良好疗效，单药ORR分别为42.9%和20.8%。其中D-1553联合西妥昔单抗后的ORR提升至45%，进一步验证了联合用药策略的前景。但是KRAS G12C突变频率较低，对于针对KRAS G12D位点突变的治疗更加令人期待。2023年ESMO会议中报告了HRS-4642治疗KRAS G12D突变实体瘤的初步数据，其中5例结直肠癌患者使用单药治疗疗效有限，提示可能需要进一步联合抗EGFR单抗或化疗[21]。
BRAF突变型患者预后较差，有两项研究值得关注。全球多中心Ⅲ期BREAKWATER研究探索的是BRAF抑制剂联合EGFR单抗是否有望前移至一线治疗，对比BRAF抑制剂+抗EGFR单抗±化疗与传统化疗[22]，结果值得期待。另一项研究则是高危Ⅱ-Ⅲ期BRAF V600E突变结肠癌患者完成标准辅助化疗后，对比增加BRAF抑制剂+西妥昔单抗治疗6个月和常规随访[23]，同样是需要引起关注的重要研究信息。
HER2阳性患者在结直肠癌中占比仅约5%[24]，既往研究显示后线双抗HER2治疗具备一定疗效。DESTINY-CRC02研究对比了DS-8201 5.4 mg/kg和6.4 mg/kg不同剂量组后线治疗的疗效，结果显示5.4 mg/kg剂量组疗效和安全性更佳[25]。相信后续DS-8201用于肠癌治疗的最佳指导剂量推荐是5.4mg/kg。MOUNTAINEER-03研究针对的是HER2阳性患者一线治疗，采用图卡替尼联合曲妥珠单抗和mFOLFOX6对比传统化疗联合靶向治疗[26]，研究正在进行中。期待改变特殊靶点患者的一线治疗格局。
新进展引领新策略，
MDT指导精准治疗带来新希望
总体而言，在局部进展期结直肠癌中，首先应明确dMMR/MSI状态，进而采用不同的术前新辅助治疗策略。对于此类患者，疗效和功能的保全均是重要治疗目标，免疫治疗时代的到来为患者提供了更多可能性。标准同步放化疗模式目前面临巨大挑战，需要根据患者治疗目标和具体情况进行治疗“加减法”。
对于转移性患者，依赖于多学科诊疗（MDT）模式的精准治疗仍是目前方向。一线治疗应首先根据基因型和原发灶选择靶向药物，再根据靶向药物考虑联合两药化疗还是三药化疗，进行排兵布阵。在后线基于精准检测指导下的精准治疗，是目前治疗大趋势。另外，新药研发不断为临床注入活力，老药新用也是目前的热门话题。尽管2023年没有大型重磅Ⅲ期研究进展，但仍然获得很多可在临床实践中使用的新知识，为患者带来更佳的临床服务。
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