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陈超主任：迈入免疫治疗新时代，头颈部鳞状细胞癌围术期诊疗探索进展

01月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

虽然手术、放疗是局晚期头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的标准治疗手段，但患者预后较差，复发率较高，且疾病分期越晚，复发率越高。近年来，随着免疫治疗的飞速发展，免疫治疗在局晚期HNSCC中进行了多项研究探索，特别是新辅助治疗领域已成为临床研究热点。【肿瘤资讯】特别邀请浙江省肿瘤医院陈超主任为大家分享局晚期HNSCC的研究进展。

陈超

主任医师，医学博士

浙江省肿瘤医院医务部副主任
头颈外科副主任兼病区主任
2003年毕业于浙江大学医学院
德国Charite医学中心博士学位
浙江省医学创新学科头颈肿瘤学后备学科带头人
浙江省头颈肿瘤转化研究重点实验室主任助理
亚太甲状腺外科协会会员
浙江省抗癌协会头颈肿瘤专委会常委
浙江省抗癌协会口腔颌面专委会常委
中国抗癌协会头颈肿瘤专委会青年委员
浙江省预防医学会甲状腺专委会委员
浙江省抗癌协会肿瘤整形专委会委员
浙江省抗癌协会头颈肿瘤专委会青年委员会副主任委员
获2014韵豪达人秀甲状腺手术视频全国总决赛赛精细操作奖。发表SCI论文17篇，参与或主持国家自然科学基金、
省自然基金及省医药卫生平台骨干项目5项

免疫治疗时代，局晚期HNSCC的探索热点

陈超主任：研究表明，对于HNSCC患者，不同的肿瘤部位的5年复发率并没有显著差异，但局晚期HNSCC患者的复发率显著高于早期患者，患者术后前两年的复发率较高。而较单纯放疗，同步放化疗可改善患者的生存，降低患者复发/死亡风险达20%，放化疗患者的5年、10年的总生存（OS）率均比单纯放疗高，但仍有很大的提升空间。众所周知，肿瘤治疗已经进入了免疫治疗时代，HNSCC中程序性死亡配体1（PD-L1）的高表达，亦使免疫治疗成为其临床治疗的突破口。CheckMate-141、Keynote-048研究更是奠定了免疫治疗在复发/转移性HNSCC中的一线治疗地位。而其在复发/难治性HNSCC中的治疗获益亦加快了免疫治疗在局晚期HNSCC中的探索步伐，围术期免疫治疗成为当前研究热点。

新辅助免疫治疗可以术前降低肿瘤负荷，激活CD8+T细胞，寻找并消除微转移病灶，延长患者生存；术后辅助免疫治疗则可针对微小残留病灶，减少复发，降低远处转移风险，从而进一步改善患者的生存获益。临床中，越来越多的研究正在探索局晚期HNSCC的新辅助免疫治疗，总体而言，免疫单药治疗、双免疫治疗、免疫联合化疗、免疫联合靶向治疗、免疫联合化疗的相关探索较为多见。其中，新辅助免疫单药治疗显示出获益趋势，但病理缓解仍有待提高；相比新辅助化疗，新辅助免疫治疗联合化疗的病理缓解更优，且西米普利单抗+DP（卡铂或顺铂+多西他赛）新辅助治疗的探索研究显示，联合治疗组未发生DLT（剂量限制性毒性）和手术延误，并有效降低了手术损伤，62.5%（5/8）原本需要下颌骨切开术的患者和70%（7/10）原本需要游离皮瓣术的患者在新辅助治疗后不再需要该手术。当然，患者是否需要进行下颌骨切开术、游离皮瓣术还应取决于外科医生。此外，这个研究的病例数并不多，临床需要更多研究数据支持；新辅助免疫联合靶向治疗亦为患者带来了较好的客观缓解，临床有待更多研究探索；新辅助免疫治疗联合放疗的辐射剂量亦需继续探索。此外，关于新辅助免疫治疗的治疗周期、治疗方式的选择等还有待进一步探索研究。

独特药物结构优势，成就临床更优选择

陈超主任：国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗通过Fab段阻断PD-1/PD-L1信号通路，解除T细胞免疫抑制，并具有Fc段改造的独特结构优势，能够避免ADCP效应，T细胞消耗更少，有效杀伤肿瘤细胞，大大降低不良反应，使其成为HNSCC新辅助治疗的新选择。

一项探索替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗局晚期口腔/口咽鳞癌的Ⅱ期研究中，共纳入了31例患者，其中29例接受了手术，R0切除率为100%，41.4%（12/29）的患者达到病理完全缓解（pCR），65.5%（19/29）的患者达到了主要病理缓解（MPR，肿瘤病理缓解≥90%）。所有患者的影像学完全缓解（CRR）为6.5%（2/31），客观缓解率（ORR）为61.3%（19/31）。主要的不良反应为血液学毒性，3级以上不良反应的发生率较低，只有3.4%。另一项探索替雷利珠单抗联合化疗诱导治疗局晚期下咽癌的Ⅱ期临床研究，共入组了29例初诊为T1N+MO、T2-3N0-3M0（AJCC 8.0）的患者，其中，19例患者接受了放化疗，10例患者接受了手术（R0切除率100%）。总体ORR达69%（20/29），50%（5/10）的接受手术治疗的患者达到pCR。安全性方面，总体安全性良好，仅有1例患者发生3-4级不良反应（为血胆红素升高）。

在替雷利珠单抗联合化疗诱导治疗局晚期头颈鳞癌的Ⅱ期临床研究中，共入组了12例患者，并于诱导治疗后进行多学科讨论，将患者分为放化疗组和手术组。在7例完成新辅助治疗的患者中，3例患者进行手术，4例患者接受了放化疗。42.9%（3/7，手术组2例、放化疗组1例）的患者达到pCR；CRR为42.9%（3/7），ORR达85.7%（6/7）。目前该研究正在进行第二阶段入组。2023年ASCO中报道了一项低剂量放疗联合香雷利珠单抗和化疗新辅助治疗可切除的局部晚期头颈部鳞癌的Ⅱ期临床研究（NeoRTPCO2）。研究入组了10例Ⅲ~ⅣB期HNSCC患者，给与替雷利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇+顺铂+低剂量放疗方案进行新辅助治疗，后进行根治性原发灶切除及淋巴结清理，并根据研究者评估决定是否使用辅助治疗。研究共纳入了10例患者，其中7例完成新辅助治疗和手术，57%（4/7）的患者达到pCR，所有患者均达到MPR，可见，加入低剂量放疗的新辅助治疗方案可以显著改善患者的病理缓解。安全性方面，不良反应并无显著升高，最常见的是1~2等级不良事件，主要为厌食症（89%）、贫血（89%）和恶心（66%）。该研究已达到第一阶段统计学目标，目前正在进行第二阶段患者入组。除此之外，还有多项围术期免疫治疗Ⅲ期临床研究正在进行中，有望为HNSCC提供最佳围术期治疗方案。

疗效评价及预测生物标志物，仍待进一步探索

陈超主任：临床推荐每3个月进行一次免疫治疗的疗效评价。对于头颈部肿瘤患者，临床需行血液学检查（血常规、肝肾功能、电解质心肌酶谱、甲状腺功能等）及影像学检查【头颈部增强核磁共振（MRI）、胸部平扫层计算机断层扫描（CT）和腹部彩超等】，尤其需要重视首次基线评价，有条件或者必要时可行正电子发射计算机断层显像检查，以作为后续疗效评价的参考。若免疫治疗过程中出现明确的病灶进展或严重不良反应，应立即停止免疫治疗并及时处理；若出现临床完全缓解且无严重不良反应发生，建议继续接受治疗至满2年或出现进展，当影像学检查提示疾病为稳定，但有向进展状态发展的迹象时，可继续进行治疗，直至下次评估证实为确定性进展时停止。

一项纳入了160例NSCLC患者，并给予新辅助化疗，治疗后进行影像学和病理学评估的研究结果提示，影像学缓解和病理学缓解存在差异，临床需将两者结合起来看待。此外，多项HNSCC新辅助免疫治疗临床研究的病理评估采用irRVT[irRVT =残余肿瘤/（残余肿瘤+基质+坏死+肿瘤床）X100，若irRVT≤10%，即为MPR】；HNSCC还可根据综合阳性评分（CPS）选择不同的治疗方案。Keynote-048研究结果提示，CPS≥20的患者使用帕博利珠单抗±化疗可实现更多生存获益；对于CPS<1的患者，帕博利珠单抗±化疗与EXTREME方案相比均无更多获益；人乳头瘤病毒（HPV）状态可作为HNSCC预测免疫治疗疗效的指标。HPV阳性的复发转移HNSCC患者可实现更深缓解，更长生存获益（ORR：HPV+ vs HPV- = 29.4% vs 10.8%；12个月OS率：HPV+ vs HPV- = 44.5% vs 28.2%）；肿瘤突变负荷（TMB）可作为HNSCC免疫治疗疗效的预测生物标志物。EAGLE研究结果提示，对于接受度伐利尤单抗±Tremelimumab治疗的HNSCC患者，高水平TMB患者可实现更多生存获益。期待临床有更多疗效评价方法及预测生物标志物，为临床治疗提供更多指导。

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS

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