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【超凡联盟】罗洁教授：罕见突变NSCLC正迎来重要进展，未来有望更多探索与突破

01月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着分子检测技术的飞速发展，非小细胞肺癌（NSCLC）的诊疗已迈入精准诊疗时代，不仅常见突变，罕见突变领域亦取得了长足进展。【肿瘤资讯】特别邀请上海市肺科医院罗洁教授就罕见突变NSCLC目前的诊疗现状、研究进展以及未来探索方向展开深入分享。

本期特邀专家—罗洁教授

罗洁

副主任医师，医学博士

中国医药教育协会呼吸病康复专业委员会委员
中国医药教育协会肿瘤转移专委会委员
中国中医药信息学会中医临床药学分会常务理事
擅长肺部肿瘤的诊断及鉴别诊断，对肺部肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗、抗血管生成治疗等均有深入的研究。
主持或参与多项科研课题，发表SCI论著10余篇，专著1本，授权实用新型专利10余项，发明专利2项。

NSCLC罕见靶点已引发广泛关注，并取得重要进展

罗洁教授：随着罕见靶点越来越多的被发现，针对罕见靶点的治疗也越来越受到重视。罕见突变的发病率通常在1%~10%，因其发病率较低，开展相关临床较困难，因此该类患者的靶向治疗进展非常缓慢，迟迟未能取得进展。既往，对于罕见靶点突变患者通常采用以化疗为主的治疗方案。

近年来，罕见靶点受到越来越多的关注，越来越多的靶向药物上市，一个重要符号是《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》的更新中，越来越多罕见靶点的基因检测推荐等级上升到了I级。如今在最新的《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2023版）》中，对于III期不可切除或IV期非鳞癌组织标本推荐进行EGFR、ALK、BRAF V600突变、ROS1、RET、NTRK融合及MET14跳突的基因检测。其中，BRAF V600突变、RET、NTRK融合及MET14跳突均因近几年靶向药物的获批而获得了推荐等级上调。

2023年ESMO大会中，同样有罕见靶点领域的重磅研究进展。例如，LIBRETTO-431研究，该研究公布了塞普替尼对比化疗±帕博利珠单抗一线治疗RET融合阳性NSCLC患者的数据，这是首个在特定基因组生物标志物的患者群体中比较靶向治疗与PD-1抑制剂+化疗的安全性和有效性的随机研究。研究中靶向治疗药物塞普替尼也取得了很好的疗效表现，客观缓解率（ORR）达到83.7%，中位无进展生存期（PFS）达到24.8个月，对比免疫联合化疗组（11.2个月）改善显著。该研究也提示，当选对了靶点时，靶向治疗有望取得比免疫治疗更好的疗效，因此应当优先选择靶向治疗方案，这就是临床实践中的“有靶打靶”。临床医生认为，罕见靶点目前尚未做很好的发掘，其靶向药物的研发相对困难，或许每个靶点命中注定都会有与之匹配的靶向药物，只是探索的过程较为艰难，其前途是非常光明的。

NSCLC的EGFR ex20ins临床需求巨大，探索波折中前进

罗洁教授： EGFR ex20ins约占所有EGFR突变NSCLC患者12%左右，但是在所有NSCLC中占比约为2.3%。虽然绝对值不是特别高，但由于中国是一个肺癌大国，中国的EGFR突变率也相应较高，因此中国该来患者总体人数较大。

长期以来，EGFR ex20ins的靶向治疗都未能取得重要突破，既往，临床主要选用化疗联合抗血管或化疗联合免疫治疗的治疗方案，疗效不佳。曾有研究者尝试使用加倍剂量的第三代EGFR-TKI奥希替尼治疗该类患者，但在未能取得理想疗效的前提下，还带来了更多的不良反应。曾有一项大型系统性综述分析EGFR ex20ins患者一线接受不同治疗方案的疗效，结果显示，靶向治疗和免疫治疗均未能在EGFR ex20ins中取得优于化疗的疗效表现，但化疗的ORR也仅仅达到25.7%，远远未能满足临床需求。

此前，莫博赛替尼基于其在I/II期临床研究中针对铂类经治患者的疗效获批适用于EGFR ex20ins患者的二线治疗，研究中莫博赛替尼的ORR达到28%，中位PFS 7.3个月，中位OS 20.2个月。然而在III期确证性研究Exclaim-2中却未能显示出疗效，并因此于今年10月在美国撤回了适应症。

除了莫博赛替尼以外，目前，伏美替尼已经进入该领域的研究阶段，期待其能够给出不错的疗效。另外，国产的舒沃替尼亦为该类患者带来了新的希望。该药此前多次亮相各大学术会议，今年其关键临床研究WU-KONG6发表于The Lancet Respiratory Medicine，并于8月经NMPA批准适用于治疗既往经含铂化疗出现疾病进展，或不耐受含铂化疗，并且经检测确认存在EGFR exon20ins突变的局部晚期或转移NSCLC成人患者，成为目前国内第二款获批适用于EGFR exon20ins的靶向药物。WU-KONG6研究中，舒沃替尼的ORR达到61%，DCR则达到了88%，显示了令人惊艳的缩瘤表现。未来期待舒沃替尼在EGFR exon20ins中取得更多探索成果。

NSCLC罕见突变的未来探索，道路且长

罗洁教授：对于罕见突变NSCLC未来的发展，首先需要发现筛选出相应的患者，即实现精准检测。精准检测是精准治疗的前提，要研发靶向治疗药物，首先需要将该类患者找出来，目前随着第二代测序技术（NGS）的普及，大Panel的基因检测成为可能，无需一个位点一个位点进行检测，使得更多的罕见突变患者可以被识别。只有先筛选出该类患者，才可能开展更多相关临床研究，探索精准治疗方案。未来希望NGS检测的可及性可以持续提高，可考虑纳入医保目录或通过与商业保险的合作提高检测的可及性。
其次，获得政策的支持。罕见靶点因为患者人数相对较少，难以开展随机对照研究，因此部分药物可以以单臂临床研究的结果附条件批准上市。如果对于已经上市的药物，在发现了可以适用于其他罕见靶点后，是否可以基于真实世界数据作为证据支持其上市？这样可以大大简化其适应症获批时间，更快使药物可及，也可以更加规范药物的使用。当然政策方面还需要相关部门的评估和支持。

此外，需要更多篮式研究的开展。很多罕见驱动可能存在于多个瘤种中，或许在肺癌中是罕见突变的靶点，在其他瘤种中可能发生率很高，例如BRAF。篮式研究的开展可以帮助罕见突变或罕见肿瘤患者得以被纳入研究，获得重要的循证医学证据。从治疗理念看来，篮式研究也更符合“精准医疗”的追求，在不同病种中以肿瘤的分子特征指导治疗的开展，达成以驱动基因导向的“异病同治”。

总体来说，通过精准检测筛选、发掘更多罕见突变患者，如果有条件纳入篮式试验，或许可以更快推进罕见靶点的研究进展，助力罕见靶点靶向药物的研发上市，为该类临床患者带来更多获益。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-小葛

01月28日

魏凌

扶沟县人民医院 | 血液肿瘤科

蓝式试验，异病同治，值得期待。