肺癌是我国发病率、死亡率均居首位的恶性肿瘤[1]，虽然近二十年间，我国肺癌诊疗取得了长足进展，但Ⅱ期、Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的5年生存率只有53%~60%、26%~36%[2]，仍不能令人满意。免疫新辅助/辅助治疗大幅度改善了早中期NSCLC的预后，替雷利珠单抗联合含铂双药化疗用于可切除NSCLC“新辅助+辅助”治疗的Ⅲ期注册临床研究——RATIONALE-315研究更是以最高病理完全缓解（pCR）率、主要病理缓解（MPR）率、手术率，全面刷新了肺癌围术期免疫治疗的历史纪录。【肿瘤资讯】特别邀请RATIONALE-315研究分中心PI 天津医科大学总医院陈军教授深入解读RATIONALE-315研究数据，全面剖析替雷利珠单抗为NSCLC患者带来的临床获益。
天津市肺癌研究所所长
天津市胸部肿瘤中心主任
天津医科大学总医院肺部肿瘤外科主任
中国老年保健协会肺癌专业委员会主任委员
中国医促会肺癌预防与控制分会副主任委员
中国微循环学会转化医学专业委员会副主任委员
欧美同学会-中国留学人员联谊会医师协会转化医学分会副主任委员
中国医促会胸外科分会常委
中国医师协会胸外科分会委员
《中国肺癌杂志》副主编， 《Thoracic Cancer》编委
主持国家级和省部级科研项目38项，发表科研论文290余篇，其中SCI收录150余篇
获得天津市科技进步一等奖，四川省科技进步一等奖和天津青年科技奖在内各种奖项8项
匠心独运立足中国实践，卓越疗效创造历史新高
2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，RATIONALE-315研究结果一经公布，便引起了业界的广泛关注。作为研究分中心PI，请您谈谈RATIONALE-315研究有哪些值得关注的亮点？
陈军教授：肺癌是我国发病率、死亡率皆居于首位的癌症。近些年来，虽然我国的肺癌诊疗取得了很好的成绩，但患者整体5年生存率与欧美国家还有差距。目前，我国整体肺癌5年生存率仅为15%~20%，其中II期肺癌生存率不足60%，III期则不足40%，难以令人满意。
近年来，非小细胞肺癌的围术期治疗已经进入免疫治疗时代，无论新辅助治疗还是辅助治疗都取得了令人瞩目的成果。而近年来的“夹心饼”式围术期治疗模式更是成为了热门的探索方向，该模式采取术前新辅助免疫治疗+术后免疫维持治疗的模式，实现了对患者围术期的全程管理。
2023年，围术期免疫治疗“夹心饼”模式III期注册临床研究数据井喷，RATIONALE-315、KEYNOTE-671、CheckMate-77T、AEGEAN等研究均展示出高病理缓解率和生存获益，这其中RATIONALE-315研究[3]的结果引起了胸外医生的广泛关注。汇总现有“夹心饼”模式研究，pCR率通常在20%左右，MPR率约为30%~40%，而RATIONALE-315研究结果全面刷新了既往病理缓解水平，替雷利珠单抗联合化疗组的pCR率高达40.7%（vs 5.7%），MPR率高达56.2%（vs 15.0%），在数值上均为同类研究最高（图1、图2）。亚组分析则显示，不论PD-L1表达水平，也不论患者的组织类型，替雷利珠单抗联合化疗均可使其显著获益。
图1 NSCLC围术期免疫治疗Ⅲ期临床研究pCR率对比（非头对头研究不能直接对比，数据供参考）
图2 NSCLC围术期免疫治疗Ⅲ期临床研究MPR率对比（非头对头研究不能直接对比，数据供参考）
RATIONALE-315研究的成功与其充分立足临床实践的研究设计相关。研究总计入组453例患者，覆盖了Ⅱ-Ⅲ期NSCLC患者，是成功验证免疫治疗针对肺癌围术期中国人群的最大规模Ⅲ期研究。在用药方案上，采用“新辅助+辅助”围术期免疫全程管理模式，术前新辅助治疗阶段，并未像其他研究一样采取固定的3周期或4周期治疗模式，而是前瞻性地采用了3-4周期的替雷利珠单抗（200mg）联合化疗方案，在最大程度激活抗肿瘤免疫反应，有效缩瘤降期的同时，充分满足了临床实践中针对每位患者个体情况灵活选择最佳手术时机的需求，患者的免疫系统得到了很好的激活；术后创新性地进行了8周期的替雷利珠单抗双倍剂量（400mg，Q6W）辅助治疗。与其他研究中 “200mg，3/4周给药一次”的模式相比，替雷利珠单抗保证了给药剂量的同时以“6周给药一次”有效拉长了治疗间隔，减少了患者入院治疗的频次，辅助治疗阶段仅需用药8次，治疗更为方便（图3），且并未带来更多的不良反应，能够设计并实施这种给药方案与替雷利珠单抗优异的安全性相关。
图3 RATIONALE-315研究设计
RATIONALE-315研究取得成功的另一个重要因素则是替雷利珠单抗独特的结构优化，替雷利珠单抗通过对抗体Fc段的结构优化，减少了与FcγR的结合，消除了抗体依赖细胞介导的吞噬作用（ADCP），显示出优秀的抗肿瘤活性，同时，由于替雷利珠单抗对PD-1具有较强的亲和力，解离速率低，能较为持久地阻断PD-1与PD-L1的结合，从而降低了脱靶效应的发生率，在保障疗效的同时带来更好的安全性表现。
史上最高pCR和MPR，助力可手术NSCLC患者取得长生存
pCR和MPR是新辅助免疫治疗的主要评估指标，通常被用作围术期治疗临床试验的研究终点之一。RATIONALE-315研究中取得了史上最高pCR和最高 MPR，这对可手术 NSCLC 患者有什么样的意义呢？
陈军教授：总生存期（OS）无疑是抗癌治疗临床研究的金标准，但对于可切除早期NSCLC患者而言，经过手术切除的患者往往具有较好的预后，OS较长，需要更长时间的随访，且结果还会受到诸多因素的干扰，如患者复发后再次治疗方案选择的影响。因此在围术期免疫治疗的关键临床研究中，往往将MPR/pCR和DFS/EFS等指标作为研究主要终点。
病理学评估能够较准确反映NSCLC新辅助治疗的临床疗效，是新辅助治疗后疗效评估的重要方法。pCR意味着患者的肿瘤病灶完全消失，实现难度高，亦被视为免疫激活金标准，MPR的定义为新辅助治疗术后标本病理检测残留肿瘤细胞的百分比≤10%。此前多项研究也已证实，MPR与较长的无进展生存期（PFS）和OS高度相关，达到pCR的患者术后复发转移风险更低，有望获得更长生存[5-7]。此次，RATIONALE-315研究将pCR率从同类研究的20%左右翻倍提升至40.7%，pCR获得质的飞跃，MPR率亦达史上最高，全面刷新肺癌围术期免疫治疗的病理缓解新高度，为肺癌患者带来更低术后复发风险以及更多手术治愈可能，使长期生存成为可能，将肺癌“慢性病”化。
在参与RATIONALE-315研究后，基于该模式为患者带来的获益，我中心在后续临床工作中，对于适宜接受该模式治疗的患者，均采用了该方案进行治疗，观察到整体ORR率、pCR率和MPR率都在较高水平。RATIONALE-315模式在临床实践中也验证了临床研究中的疗效，为患者带来良好的病理缓解和生存改善。
围术期免疫治疗助力外科手术，高效低毒成就史上最高手术率
手术仍是早中期NSCLC实现临床治愈的重要方法，您认为围术期免疫治疗会对外科医生的手术开展会带来哪些改变？真实世界临床治疗中您对新辅助免疫治疗后的手术开展有哪些经验和体会？
陈军教授：在早中期NSCLC患者的治疗中，外科手术切除是患者实现治愈的重要手段，过去患者面临较大的手术创伤风险，部分患者可能需要行开胸手术。而围术期免疫治疗的开展则为手术带来了两点改变。
第一，围术期免疫治疗提升了手术的疗效：围术期免疫治疗可杀伤根治性手术无法切除的微小残留病灶，有效降低短期内复发风险，使患者的EFS/DFS乃至OS得到有效延长，进一步优化患者的治疗结局，使患者真正的治愈。
第二，新辅助免疫治疗强效缩瘤降期：对可手术NSCLC患者，一些外科医生担心新辅助免疫治疗会导致手术难度增加，从我的临床经验看来，新辅助靶向治疗确实有可能导致严重的纤维化或组织粘连，影响手术开展，但免疫治疗具有不同的作用机制，有效的免疫治疗药物如替雷利珠单抗，让原发灶和淋巴结的退缩反而可以降低手术的难度，为患者创造微创手术条件和保留更多肺组织的可能；此外，新辅助免疫治疗的缩瘤降期效果，尤其淋巴结降期，可以使原本无法接受手术的患者有望重获手术机会，把不可能变为可能。
RATIONALE-315研究中手术相关结局也让人欣喜，替雷利珠单抗联合化疗组手术率高达84%，超越目前同类Ⅲ期临床研究，且患者因疾病进展或不良反应取消手术的比例仅为4.9%，同时在研究设计中可结合手术时机来决定新辅助治疗周期，使患者接受根治性手术的机会最大化，为临床应用新辅助免疫治疗提供了更多信心。
国际品质实现出海“零突破”，亲民价格惠及更多NSCLC患者
作为国产原研免疫药物代表，替雷利珠单抗在肿瘤领域表现出色，并“出海”欧洲，走向世界舞台。您对替雷利珠单抗在肺癌领域的表现有哪些评价和期待？
陈军教授：评估一款药物需要从疗效、安全性、可及性及性价比四个角度进行评判，不同科室医生看待这四个角度的优先顺序存在差别。肿瘤内科医生可能更看重疗效，而外科医生会首要关注安全性，替雷利珠单抗由晚期二线、一线走向围术期，无论是单药使用还是联合化疗使用，安全性都令人放心。其次会关注有效性，替雷利珠单抗在晚期非小细胞肺癌中的疗效也令人瞩目，无论是针对鳞癌还是腺癌患者，都可达到高客观缓解率，在围术期针对早中期患者，也取得了非常好的病理缓解表现。最后从可及性及性价比的角度来看，替雷利珠单抗目前已经进入了医保目录，大大减轻了患者的经济负担。因此，无论从安全性、疗效还是可及性或性价比的角度去考虑，替雷利珠单抗都获得了临床医生的充分认可。
2023年9月，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）批准替雷利珠单抗单药用于治疗既往接受过含铂化疗的不可切除、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）成人患者的适应症。作为中国创新药物的引领者，替雷利珠单抗成功“出海”，实现了中国实体肿瘤抗癌药出海零的突破。百泽安®（替雷利珠单抗）成功证实有了出色的药物，以及高质量研究数据，中国创新药物同样能够获得国际的认可。
在海外市场，我觉得整体也会通过这四个维度去评价一款药物，替雷利珠单抗在疗效和安全性方面完全不输进口PD-(L)1，虽然海外的定价应该会高于国内，但相信也会有较好的可及性和性价比。为此我非常期待替雷利珠单抗能够占领海外市场，而且不仅仅在肺癌领域，基于替雷利珠单抗在各瘤种里的优异表现，相信未来将在海外市场持续“开花结果”，占据更大市场，为全球患者带来获益！
[1] Xia C, et al. Chin Med J (Engl), 2022, 135(5):584‐590.
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