尿路上皮癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，90%的尿路上皮癌发生于膀胱，5%~10%发生于肾盂及输尿管[1]。有研究显示，我国尿路上皮癌患者中，肾盂癌和输尿管癌的比例为9.3%~29.9%，比西方国家更常见[2]。对于晚期尿路上皮癌，含铂化疗是传统的标准一线治疗方案，但是超过一半的患者对含铂化疗不耐受[3]。近年来，靶向人表皮生长因子受体2（HER-2）的抗体偶联药物（ADC）在尿路上皮癌领域取得突破，为患者带来了新的治疗选择。哈尔滨医科大学附属肿瘤医院王天娇医师分享1例高龄左肾尿路上皮癌伴全身多发转移病例，患者接受抗HER-2 ADC联合PD-1单抗一线治疗18个周期达到部分缓解（PR），目前无进展生存期（PFS）已经超过14个月。【肿瘤资讯】将病例诊疗过程整理如下，并特邀哈尔滨医科大学附属肿瘤医院李悦教授对病例进行点评，以飨读者。
病例介绍
专家介绍
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 肿瘤内科 主治医师
自2013年7月到哈尔滨医科大学附属肿瘤医院后，一直从事肿瘤内科疾病的诊断、治疗的基础及临床研究工作。
研究方向为肿瘤病因、复发及转移的分子机制。
参与并完成国家及省、市级课题20余项，主编参编著作1部。
在国际及国内核心期刊上共发表论文30余篇，其中SCI收录7篇。
目前主要侧重于泌尿生殖系统肿瘤、头颈部肿瘤等的基础及临床研究工作。
中国抗癌协会老年肿瘤专业委员会 委员
黑龙江省医师协会泌尿生殖系统肿瘤多学科诊疗专业委员会 委员
黑龙江省医学会泌尿系统肿瘤诊疗专业委员会 委员
黑龙江省中西医结合学会肿瘤精准治疗分会 委员
黑龙江省慢性病管理学会第二届肿瘤精准医学专业委员会 委员
黑龙江省慢性病管理学会第二届肿瘤热疗专业委员会 委员
黑龙江省老年学和老年医学学会近距离治疗专业委员 委员
基本情况
患者女性，76岁。
主诉：因“体检发现肾占位1周余”于2022年8月入院。
既往史：否认高血压、冠心病及糖尿病病史。家族史：无特殊。
既往诊疗经过
2022.7.27 我院PET-CT示：1.左肾和左肾静脉走行区异常放射性浓聚的肿块，PET上呈异常放射性浓聚，考虑为肾癌伴左肾静脉癌栓形成；2.腹主动脉和下腔静脉周围多发异常放射性浓聚的肿大淋巴结，考虑为多发淋巴结转移瘤；3.双肺野内多发异常放射性浓聚的结节,考虑为多发肺转移瘤；4.纵隔内右肺下叶支气管内侧异常放射性浓聚的小淋巴结，考虑为淋巴结转移瘤可能；5.右侧上颌窦炎症；6.甲状腺左侧叶内稍低密度结节，边界较清晰，PET上未见异常放射性浓聚，考虑为良性病变，建议观察；7.多发肝囊肿；肝内钙化灶；8.骨质疏松；脊柱部分椎体退行性变（图1）。
图1 2022年7月我院PET-CT
2022.8.1病理示：左肾尿路上皮癌。免疫组化：CK7（+）；CK20（-）；P63（+）；P40（+）；GATA-3（+）；34βE12（+）；CA9（部分+）；PAX5（-)；CD10（-）；Her-2（0分）;K1-67约50%（图2）。
图2 2022年8月病理
临床诊断：左肾尿路上皮癌，腹腔淋巴结继发恶性肿瘤，纵隔淋巴结继发恶性肿瘤，肺继发恶性肿瘤，cT3N2M1，IV期。
诊疗经过
2022年8月 肿瘤标志物示：CEA异常升高（图3）。
图3 2022年8月肿瘤标志物
由于患者高龄，对化疗的耐受力差，患者及家属暂不考虑化疗，给予维迪西妥单抗+特瑞普利单抗治疗。
2022.8-2022.10于我院及外院行维迪西妥单抗+特瑞普利单抗（Q2W）治疗6周期。
2022年10月 复查肿瘤标志物示：CEA下降至正常范围（图4、图5）。
图4 2022年10月肿瘤标志物
图5 2022年8月至2022年10月肿瘤标志物历史比较
2022.11-2023.4于外院行维迪西妥单抗+特瑞普利单抗（Q2W）治疗12周期。
2023.5-2023.9未行抗肿瘤治疗。
2023.9.6患者因发热就诊于我院。
2023.9.6血常规：白细胞计数2.83*10^9/L、中性粒细胞绝对值1.62*10^9/L；
红细胞计数2.62*10^12/L，血红蛋白57g/L，达输血指征（图6）。
图6 2023年9月血常规（输血前）
立即给予升白、输B型RH(+)去白细胞红细胞悬液2u 后复查血常规：白细胞恢复正常、血红蛋白明显升高（图7）。
图7 2023年9月血常规（输血后）
患者自述因疫情原因，治疗期间未及时于当地医院进行复查。
2023.9.8于我院复查胸部、全腹部CT。
2023.9.8 胸部、全腹部CT示：双侧胸廓对称，纵隔内结构清晰，其内见多发淋巴结，大者短径约10mm（2-19），双肺门不大，各叶支气管通畅，两肺纹理分布及走行未见异常，双肺见片索影。左肺见钙化点；双肺模糊微小结节；左侧胸膜见增厚，右侧胸腔见胸水。右膈上见小淋巴结。甲状腺密度不均。肝脏表面光整，各叶比例正常，肝裂不宽，肝内见低密度结节，胆囊壁厚，胆囊窝内见液体影：脾脏不大，胰腺大小形态及密度未见异常，左肾体积减小，边界欠清，右肾及双肾上腺未见异常，腹腔及腹主动脉旁多发小淋巴结。盆腔见液体影（图8、图9、图10、图11）。
疗效评价：PR。
图8肾脏病灶治疗前后对比
图9肺部转移灶治疗前后对比
图10纵隔淋巴结转移灶治疗前后对比
图11腹腔淋巴结转移灶治疗前后对比
病例点评
专家介绍
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院内七科 副主任
主任医师教授硕士研究生导师
2013/08-2015/08：美国德克萨斯州农工大学 访问学者
2015/10-2016/04：美国MD Anderson canner center 访问学者
中国抗癌协会同源重组修复缺陷临床检测与应用专家共识编委
中国人体健康科技促进会肿瘤个体化精准诊疗专委会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会（GSGOR）委员
中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会 委员
黑龙江省慢性病管理学会肿瘤精准医学专业委员会 主任委员
黑龙江省医师协会妇科放疗专委会委员
黑龙江省医师协会泌尿生殖系统肿瘤专业委员会委员
黑龙江省医促会乳腺疾病委员会委员
黑龙江省抗癌协会头颈肿瘤专业委员会第四届委员会委员
该患者是一例高龄HER-2阴性左肾尿路上皮癌伴全身多发转移病例，患者及家属不考虑化疗。采用维迪西妥单抗联合PD-1单抗一线治疗18个周期，患者肿瘤标志物水平显著下降，经影像学检查疗效评价为PR。目前患者PFS已经超过14个月。
患者于治疗结束后4个月出现发热，血常规示白细胞减低、血红蛋白减低，给予对症治疗后血象恢复正常。维迪西妥单抗整体用药期间未出现转氨酶升高、感觉异常等不良反应，总体安全可控。
维迪西妥单抗是一种新型抗HER-2 ADC药物，结构包括抗HER-2抗体、可裂解连接子和抗微管细胞毒药物MMAE。维迪西妥单抗单药治疗晚期转移性尿路上皮癌的全国多中心临床研究C005&C009研究数据的合并分析结果显示，对于HER-2过表达（IHC 2+和3+）患者，维迪西妥单抗治疗的客观缓解率（ORR）高达50.5%，中位PFS可达到5.9个月，中位总生存期（OS）可达到14.2个月[4]。RC48-C011研究[5]评估了维迪西妥单抗在常规化疗失败后HER2（IHC 1+或0）晚期尿路上皮癌患者中活性和安全性，研究入组了19例患者，其中6例为HER-2（IHC 0），13例为HER-2（IHC 1+）。中位年龄为64岁（范围：36-77），68%的患者有内脏转移，79%接受了2线及以上的治疗。结果显示，所有患者ORR为26.3%，疾病控制率（DCR）为94.7%，中位PFS为5.5个月 ，中位OS为16.4个月。亚组分析显示13例HER2（IHC 1+）的患者ORR为38%，而HER2（IHC 0）的患者最佳疗效为稳定，提示维迪西妥单抗对于HER-2（IHC 1+或0）患者也具有潜在的临床获益。
为更大限度地发挥 ADC 的抗肿瘤作用，研究者开始进行ADC联合治疗探索。鉴于ADC药物的作用机制，其最有潜力的联合治疗伙伴是能够对肿瘤细胞或肿瘤微环境提供相加或协同作用而毒性谱不叠加的药物[6]，免疫检查点抑制剂因此进入研究者视野。RC48-C014研究[7]评估了维迪西妥单抗联合PD-1单抗治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的疗效和安全性，研究结果显示，维迪西妥单抗联合PD-1单抗治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的总体ORR达到73.2%，其中潜在的临床获益一线治疗的ORR达到76.0%。根据HER2表达状态分层分析发现，HER-2 IHC 3+/2+人群的ORR高达83.3%，而IHC 1+和IHC 0人群的ORR分别为64.3%和33.3%，且联合方案安全性良好，提示维迪西妥单抗单药或联合治疗在不同HER2表达状态的尿路上皮癌患者中均具有良好潜力。基于该研究结果，维迪西妥单抗联合PD-1单抗被中国临床肿瘤学会（CSCO）指南[8]纳入一线治疗推荐，为晚期尿路上皮癌患者带来新的治疗选择。期待未来探索更多ADC联合治疗策略，更好地造福患者。
[1] 中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会, 中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专家委员会. 中国尿路上皮癌人表皮生长因子受体2检测临床病理专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(10):1001-1006.
[2] 中国医师协会泌尿外科医师分会肿瘤专业委员会，中国医师协会泌尿外科医师分会上尿路尿路上皮癌（CUDＡ-UTUC）协作组．上尿路尿路上皮癌诊断与治疗中国专家共识[J]．中华泌尿外科杂志，2018, 39(7):485-488．
[3] De Santis M, Bellmunt J, Mead G, et al. Randomized phase II/III trial assessing gemcitabine/carboplatin and methotrexate/carboplatin/vinblastine in patients with advanced urothelial cancer who are unfit for cisplatin-based chemotherapy: EORTC study 30986. J Clin Oncol. 2012 ;30(2):191-9.
[4] Sheng X, Wang L, He Z, et al. Efficacy and Safety of Disitamab Vedotin in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma: A Combined Analysis of Two Phase II Clinical Trials. J Clin Oncol. 2023 Nov 21:JCO2202912. doi: 10.1200/JCO.22.02912.
[5] Huayan Xu, et al. 2022 ASCO, Abstract 4519.
[6] Fuentes-Antrás J, Genta S, Vijenthira A, et al. Antibody-drug conjugates: in search of partners of choice. Trends Cancer. 2023 Apr;9(4):339-354.
[7] Sheng XN, et al. 2023 ASCO, Abstract 4566.
[8] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌诊疗指南[M]. 北京：人民卫生出版社，2023.
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