近年来，随着越来越多靶向治疗药物和免疫治疗药物的涌现，中晚期肝癌治疗格局已然发生了翻天覆地的变化。靶向药物中，索拉非尼不再一枝独秀；免疫治疗中，替雷利珠单抗等创新免疫检查点抑制剂疗效显著，为肝癌药物带来丰富的选择。除外一线、二线治疗，更多研究者将目光聚焦于肝癌的围术期治疗及转化治疗，以期为提高肝癌总体5年生存率带来强劲助力。
【肿瘤资讯】特别邀请到阜阳市第二人民医院的罗大勇教授，就我国中晚期肝癌治疗格局，以及肝癌围术期治疗与转化治疗策略进行分享。
本期特邀专家—罗大勇 教授
肝胆外科主任、主任医师、医学硕士
中国抗癌协会第四届胆道肿瘤专业委员会委员
全国首批肝胆病防治技术咨询专家
华东肝癌外科中青年联盟成员
长三角肿瘤专科联盟理事
安徽医学会器官移植学分会常委 党小组组长
安徽省外科学会第八、九、十届委员会委员
安徽省抗癌协会肝癌专业委员会常委
安徽省抗癌协会胆胰专业委员会常委
安徽省医师协会肝癌专业委员会常委
安徽省外科学会肝胆胰学组委员
阜阳市外科学会副主任委员
阜阳市肝胆胰外科学会副主任委员阜阳市首届颍淮名医 阜阳市拔尖人才
靶免治疗风云突起改写新格局，中晚期肝癌治疗迎来新发展
罗大勇教授：在我国，对于肝癌的治疗采用以手术为主的综合治疗，但临床中能够进行根治性手术切除的患者病例较少，在阜阳地区占比不到20%。这与肝癌患者存在基础性肝病相关。在我国，酒精病肝病患者约有 6000万，非酒精性脂肪肝有1.5亿~3亿，乙肝患者约9000万。这些患者如果病情无法得到有效控制，则会发展为慢性肝病、肝纤维化、肝硬化，直至发生肝癌。我国目前每年肝硬化患者约有700万，而在此基础上发生肝癌的患者约为90万，这一发病率在全球位列第一。而全世界每年约有一半的肝癌患者发生在我国，并且我国每年肝癌死亡人数也是位居全世界第一。尽管肝癌的发病率在我国所有肿瘤中位居第四，但其死亡率却位居第二[1]。截至目前，相对其他瘤种，肝癌仍缺乏非常有效的治疗手段，这使得我国肝癌5年生存率较低，徘徊于12.1%~14%[2]。
如果要提高肝癌的总体生存率，第一项措施便是要促进可手术患者术后不再复发，延长其生存。二是将80%初始不能手术的患者尽量转化为可手术患者。这些转化成功的患者5年生存率与初始可手术切除的患者相近，可达到50%~60%。而即便是未能转化成功的初始不可手术切除的患者，通过系统治疗也能获得良好获益。特别是近年来随着靶向和免疫治疗药物的发展，尤其是靶免联合治疗的应用，极大改变了肝癌的治疗格局，开启了肝癌治疗的良好局面。
在靶向治疗药物方面，索拉非尼是第一个获批用于治疗晚期肝癌的靶向药物，其通过SHARP研究和ORIENTAL研究证实可以提高肝癌患者的总生存时间（OS）[3]。在2007—2017年的10年时间里，索拉非尼可谓“一统江湖”，直至2017年仑伐替尼问世。仑伐替尼通过非劣效性研究REFLECT研究证实在OS方面不劣效于索拉非尼，但在无进展生存期（PFS）、疾病进展时间（TTP）及客观缓解率（ORR）等方面均优于索拉非尼[4]，而仑伐替尼也因此成为第二个获批的肝癌一线靶向药物。在二线靶向药物中，瑞戈非尼通过RESORCE研究证实索拉非尼进展后序贯瑞戈非尼治疗后可以带来26个月的OS[5-6]，其开启了肝癌二线标准治疗时代。随后又陆续出现多种靶向药物，如阿帕替尼、多纳非尼等，为肝癌一、二线靶向治疗带来了丰富的选择。
免疫治疗是近年来肝癌领域一个非常有前景的治疗手段，其通过重塑肿瘤免疫微环境，抑制免疫逃逸，达到治疗肿瘤的目的。早先纳武利尤单抗和帕博利珠单抗证实了免疫治疗药物不仅能够带来OS获益，并且相对TKI药物具有更少的不良反应。紧随其后，卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、度伐利尤单抗等药物也不断涌现。其中，特别值得一提的替雷利珠单抗。
在二线治疗单臂研究RATIONALE-208研究[7]中，替雷利珠单抗不仅为肝癌患者带来了ORR与PFS的很好提升，并且不良反应相对更低，而替雷利珠单抗也因此获批肝癌二线治疗适应证。在2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的 RATIONALE-301研究[8-9]中，替雷利珠单抗与索拉非尼头对头对比实现了OS的非劣效性结果，并且在缩瘤率、不良反应以及后期的肿瘤有效控制等方面均显著优于索拉非尼。而替雷利珠单抗也因此成为目前唯一获批肝癌一线治疗适应证的免疫单药。
基于免疫单药的良好表现，有越来越多的靶免联合治疗方案进入临床研究，如经典的T+A方案、双达组合、双艾组合等，为肝癌一线治疗带来了更为丰富的选择。近期有关仑伐替尼与替雷利珠单抗联合治疗的小样本研究显示，替雷利珠单抗联合治疗在OS、PFS及疾病控制率（DCR）等方面均有优异表现，并且安全性良好，为肝癌临床治疗提供了新的选择。
总体而言，目前中晚期肝癌系统治疗领域无论是在靶向单药、免疫单药，还是在靶免联合治疗等方面均取得了不错的数据，但也不能忘记局部治疗在肝癌治疗的作用。研究显示，系统治疗联合局部治疗，如联合经导管动脉化疗栓塞(TACE)、肝动脉灌注化疗(HAIC)、微波射频治疗、放疗等，也能促进肝癌总体有效率的进一步提升。目前在中晚期肝癌综合治疗中，更倾向于局部联合系统治疗。
肝癌围术期探索不止成效初显，术后辅助治疗尚无范式可综合决策
罗大勇教授：为进一步提高肝癌术后总体疗效，近年来肝癌新辅助治疗与术后辅助治疗备受关注。肝癌新辅助治疗主要针对可手术切除患者，旨在减少患者术后的复发与转移。目前TACE并不作为新辅助治疗的首选推荐，但如果肿瘤相对较大、合并门静脉癌栓等，则推荐TACE联合靶向或免疫治疗，以减少肿瘤负荷。目前在小样本研究已经证实TACE联合靶向或免疫新辅助治疗能够取得很好的疗效，但总体疗效还需大型随机对照研究进一步验证。
在术后辅助治疗领域，减少高危复发患者的术后复发率是关键。所谓高危复发患者，是指肿瘤直径>5cm，肿瘤数目>3个，或术后病理证实分期为Ⅲ～Ⅳ期，有微血管癌栓或淋巴结转移，或术后2个月内肿瘤标志物未能降到正常范围者。目前在肝癌术后辅助治疗领域并无标准治疗方案。在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）发布的IMbrave050研究是目前在肝癌术后辅助治疗领域唯一的循证医学证据，其证实术后使用T+A方案可有效减少肝癌复发风险28%。但在阜阳地区，由于T+A费用较为昂贵，很多患者无法承担，因此在临床上我们会探索性地使用TKI单药进行辅助治疗，因为后者价格相对便宜、可在家口服，并且不良反应相对可控。总体而言，对于肝癌术后辅助治疗目前尚无规定模式，医生可根据患者的经济情况、医保支付情况以及患者的治疗反应进行合理选择。
转化治疗带来可手术契机，替雷利珠单抗优势显著或可成为优选药物
罗大勇教授：由于我国大多数肝癌患者在就诊时已处于中晚期，失去了根治性手术切除的机会，为进一步提升我国肝癌患者的5年生存率，在2021年由樊嘉院士牵头起草了《肝癌转化治疗中国专家共识》，其为哪些患者适合进行转化治疗，采取哪些方案进行转化，手术治疗时机，术后如何治疗等问题进行了推荐。
对于不可切除的肝癌患者，主要因为外科学不可切除及肿瘤学不可切除。所谓外科学不可切除，是指患者虽然能够进行手术切除，但由于患者肝功能不好、体能状况较差、残肝体积不足等原因，导致切除之后也无法获得良好的预后，因此对于这类患者需要进行术前转化治疗。此类患者可通过术前的保肝护肝、抗病毒治疗，增加残肝体积，进而获得R0切除的机会。而对于那些外科学可切除、肿瘤学不可切除的患者，可通过介入联合靶向、免疫、放疗等手段转化为肿瘤生物学较好、肿瘤负荷较低后进行手术切除。如果患者能够耐受，一般建议选择系统联合局部治疗，局部治疗可选择1种或2种，例如HAIC联合靶向和免疫，或TACE加放疗再联合靶向与免疫治疗，又或者钇90内放射治疗联合靶向与免疫治疗等。
在转化治疗中，对于免疫治疗药物选择，不得不提及替雷利珠单抗。其具有四大优点，一是结合面积较大，一旦结合难以分离，在血液中可保持较高的药物浓度；二是通过Fc段独特改造，可避免抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）；三是半数效应浓度（EC50）与半数抑制浓度（IC50）在同类药物中处于最低范围；四是半衰期可长达26天，在同类免疫单药中时间最长。基于独特的药学优势，替雷利珠单抗通过RATIONALE-208研究获得肝癌二线治疗适应证，通过RATIONALE-301研究获批肝癌一线治疗适应证。同时在替雷利珠单抗与介入治疗、放疗以及其他药物的联合治疗临床研究均取得不错了成绩，虽然上述研究多为小样本研究，但其为临床转化治疗提供了很好的解决方案，同时基于替雷利珠单抗较低的不良反应，其在临床上获得了广泛应用。
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[9] Abstract 495：Tislelizumab versus sorafenib in first-line treatment of unresectable hepatocellular carcinoma: Impact on health-related quality of life in RATIONALE-301 population. 2023 ASCO GI.
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