膀胱尿路上皮癌约占所有膀胱恶性肿瘤的90%，根据肿瘤是否侵犯膀胱肌层可分为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌（MIBC）[1]。人表皮生长因子受体2（HER-2）在尿路上皮癌的发生发展中起重要作用，HER-2高表达与尿路上皮癌预后差有关[2]。近年来，我国自主研发的抗HER-2抗体偶联药物（ADC）维迪西妥单抗单药或联合PD-1单抗在HER-2过表达转移性尿路上皮癌治疗中显示出了显著的临床疗效和良好的安全性[3,4]。近期《Frontiers In Pharmacology》发表的一项国内双中心真实世界研究表明，维迪西妥单抗联合PD-1单抗用于HER-2 IHC 有表达（1~3+）的 MIBC患者新辅助治疗疗效显著，客观缓解率（ORR）达到100%，PCR率为62.5%。该方案还报告了迄今为止最长的中位影像学无进展生存期（rPFS），巩固了维迪西妥抗联合PD-1单抗作为肌层浸润性膀胱癌患者新辅助治疗方案的令人信服的地位。此外，该研究证实，即使延长治疗时间，维迪西妥单抗联合免疫治疗仍保持可管理的安全性[5]。
该真实世界研究的主要研究者之一、福建医科大学附属协和医院陈剑晖教授分享了2例肌层浸润性膀胱癌（MIBC）保膀胱治疗病例，病例1患者为cT3bN2M0，HER-2（2+），患者接受维迪西妥单抗联合PD-1单抗新辅助治疗达到病理完全缓解（pCR），成功实施保膀胱治疗（膀胱部分切除+盆腔淋巴结清扫+术后辅助治疗3周期），目前无复发生存期（RFS）已经超过21个月；病例2患者HER-2（3+），采用维迪西妥单抗联合PD-1单抗新辅助治疗达到pCR，同样方案进行保膀胱治疗，目前RFS已经超过9个月。【肿瘤资讯】将病例诊疗过程整理如下，并邀请福建医科大学附属协和医院朱绍兴教授对病例进行点评，以飨读者。
分享专家介绍
福建医科大学附属协和医院泌尿外科副主任医师
福建医科大学附属协和医院泌尿系肿瘤多学科综合诊治（MDT）主诊医师
中国抗癌协会男生殖肿瘤专业委员会 副秘书长
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会 少见肾癌协作组 委员
海峡两岸医药卫生交流协会泌尿外科专业委员会 超声影像学组 委员
福建省抗癌协会泌尿生殖系统肿瘤分会 青年委员
福建省中西医结合学会泌尿外科分会 青年委员
福建省健康宣传教育专家智库 中青年专家组成员
专业特长：1、擅长复杂性上尿路结石的诊治，超过三千例经皮肾镜和输尿管软镜手术经验。2、上尿路肿瘤的机器人及腹腔镜手术、泌尿系肿瘤的全程管理：擅长上尿路肿瘤的微创手术、复杂性肾肿瘤的机器人保肾手术，从事肾癌全程管理工作10年以上，累积了数百例晚期肾癌患者诊治经验，近年来重点开展少见肾癌的相关研究。3、泌尿系统介入超声：擅长高能聚焦超声(HIFU)、放射性粒子植入等前列腺癌局灶治疗手段，mpMRI-TURS融合影像前列腺活检，机器人及腹腔镜术中超声定位等。
主持完成省、厅级课题多项，完成发明及新型实用专利各一项，发表中英论文数十篇，获福建省医学科技三等奖一项。
病例1介绍
基本情况
患者，男性，72岁。
主诉：因“膀胱癌”于2021年12月就诊。
诊疗经过
2021年12月 因“肉眼血尿”就诊外院， CT提示：膀胱右侧壁占位，累及右侧输尿管膀胱壁内段。MR示：右侧髂血管旁多发肿大淋巴结，需警惕转移。全麻下行“经尿道膀胱肿物诊断性电切术（TURBT）”，术后“吡柔比星”膀胱灌注化疗2次。术后病理提示：膀胱癌。
2021年12月 我院MR示：膀胱右侧壁MT累及右输尿管膀胱壁内段（VI-RADS=5），右侧盆壁多发轻度肿大淋巴结，最大1.1cm，需警惕转移（图1）。病理检查示：（膀胱肿物）高级别尿路上皮癌，侵犯固有层，未见明确固有肌层结构。免疫组化：PD-L1低表达，HER-2(2+)，错配修复功能完整（pMMR），微卫星稳定（MSS）。
图1 2021年12月MR
临床诊断：高级别膀胱尿路上皮癌，cT3bN2M0期。
经过我院泌尿肿瘤MDT专家集体讨论及与患者沟通新辅助治疗方案（化疗/化疗联合免疫/ADC联合免疫），患者及家属决定进行副作用较小、预期疗效可期的ADC联合免疫方案。2022年1月 给予维迪西妥单抗（2mg/kg） +替雷利珠单抗（200mg ）新辅助治疗。
2022年3月13日 开始第四周期新辅助治疗，期间出现感冒症状，咳嗽、轻微胸闷、气促（肺部影像阴性、心肌酶肌钙正常），故仅行维迪西妥单抗治疗，暂缓PD-1单抗用药，拟手术治疗。新辅助效果良好，患者强烈要求保膀胱。
2022年4月 行腹腔镜右侧盆腔淋巴结清扫+术中实时膀胱软镜检查定位+膀胱部分切+右输尿管膀胱再植术，术中膀胱内灌注化疗药。术后病理：未见到肿瘤细胞，粘膜下见大量淋巴细胞浸润（免疫反应），右侧盆腔淋巴结0/6（-）。疗效评估：pCR。
2022年7月28日（术后3个月） 行膀胱镜右DJ管拔除，同时进行膀胱内多点电切活检。
术后病理示：送检组织表面衬覆少量尿路上皮呈慢性炎症，间质小血管及纤维组织增生伴慢性炎症细胞浸润，未见到肿瘤细胞，标本中可见肌层。
后续给予维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗辅助治疗3周期，无明显不良反应。
2023年1月23日、2023年3月31日、2023年7月7日 多次复查MR：盆腔淋巴结无肿大，无肿瘤复发征象（图2）。
图2 2023年7月MR和CT
2024年1月全腹MR示：残余膀胱壁未见明显异常增厚及异常信号灶，淋巴结无肿大，无肿瘤复发征象。肺部CT示：无异常结节，双肺散在炎症较前相仿。多次查尿常规正常。患者生活治疗较高，无排尿困难，夜尿1次左右，可以正常生活及从事轻度体力劳动。目前患者RFS已经超过21个月。
病例2介绍
基本情况
患者，男性，60岁。
主诉：因“膀胱癌”于2022年9月就诊。
诊疗经过
2022年9月 因“间歇性肉眼血尿1年余”于当地医院行膀胱镜检查，活检病理提示：（膀胱右侧壁肿物）肌层浸润性尿路上皮癌。
2022.09.21 我院PET-CT示：膀胱右侧壁及上壁高代谢肿块（5.2cm），考虑MT；左髂血管旁高代谢淋巴结（3.5cm），考虑转移；膀胱右旁轻微代谢淋巴结，考虑转移可能（图3）。
图3 2022年9月PET-CT
临床诊断：膀胱尿路上皮癌，cT3N2M0期。
2022年9月23日、 2022年10月15日、2022年11月7日行“GC”方案化疗3个周期。
2022年12月 复查MR示：膀胱顶壁不均匀增厚肿块 (5.9cm) ，考虑膀胱癌；左侧髂外血管旁淋巴结转移（1.9cm）（图4）。疗效评价：疾病进展（PD）。
图4 2022年12月PET-CT
2022年12月病理检查示：PD-L1（-）；HER-2（3+）。经过我院泌尿肿瘤MDT专家集体讨论，决定行“维迪西妥单抗（120mg) +替雷利珠单抗（200mg q3w ）方案”新辅助治疗3周期。
2023年3月 复查MR示：膀胱顶壁肿块较前明显缩小，原左髂外血管旁肿大淋巴结较前缩小（图5）。
图5 2023年3月MR
2023年3月28日 行“ 电切镜检查标定病灶+机器人辅助膀胱部分切除+盆腔淋巴清扫术”。术后病理示: (膀胱肿物：电切标本)：见肌组织，未见肿瘤；（膀胱肿物：部分切除标本）：符合化疗后改变，未见肿瘤，手术切缘未见肿瘤；淋巴结未见肿瘤：左盆腔淋巴结0/7，右盆腔淋巴结0/9。疗效评估：pCR。
2023年4月、2023年7月复查全腹MR示：膀胱部分切除术后，残余膀胱壁增厚，双侧髂血管旁见小淋巴结（均未超过1cm，影像无肿瘤转移征象）。
2024年1月全腹MR示：膀胱右侧壁结节较前相仿，双侧髂血管旁及腹股沟区可见多发稍大淋巴结，较前大致相仿。肺部CT示：双肺新增斑片影，考虑炎症；双侧腋窝多发稍大淋巴结，较前缩小。目前患者RFS已经超过9个月，患者因手术切除约1/3膀胱壁，术后膀胱容量较小，术后一个月夜尿3-4次，每次约100-150ml左右，此后逐渐恢复，术后3个月左右夜尿仅1-2次，目前夜尿1次左右，患者生活质量好，恢复正常生活。
病例点评
点评专家介绍
福建医科大学附属协和医院泌尿外科主任（ 原浙江省肿瘤医院泌尿外科主任）
中国科学院大学、浙江中医药大学硕士生导师
中国抗癌协会男生殖系肿瘤专委会副主任委员
浙江省数理医学学会泌尿系统肿瘤专业委员会主委
中国抗癌协会泌尿男生殖系统肿瘤专委会常委
中国初级保健基金会泌尿外科专委会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专委会常委
中国抗癌协会腔镜与机器人专委会委员
浙江省医师协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会副主任委员
浙江省抗癌协会泌尿男生殖系统肿瘤专委会常委
中华医学会浙江省泌尿外科学分会常委
浙江省医师协会泌尿外科专委会常委
浙江省中西医结合泌尿外科学分会常委
浙江省微创外科联盟泌尿系肿瘤专委会主任委员
中华医学会浙江省肿瘤外科学分会委员
《肿瘤学杂志》、《JCO中文版_泌尿系统肿瘤》等杂志编委
在新诊断膀胱癌患者中，约30%为MIBC。MIBC患者行根治性膀胱切除术后，总体5年生存率约为56%~66%[5]。由于患者自身基础疾病以及手术导致的生活质量下降，许多患者不适合或拒绝根治性膀胱切除术。保膀胱治疗在一定程度上平衡了肿瘤控制和生活质量，是根治性膀胱切除术的替代及补充。包含最大化TURBT、系统化疗以及局部放疗的保膀胱三联治疗（TMT）是现阶段循证医学证据最充分的保膀胱治疗方案，但是TMT对患者的依从性要求高[1]，化疗的副作用大，疗效维持时间较短，且需要有经验的放疗专家支持，同时若TMT保留膀胱治疗失败再行补救手术，由于盆腔既往放疗史可能导致手术难度及风险较大，从而导致局部治疗机会有限。因此，寻求更加安全高效、低毒药物治疗方案，以及是否有除TMT治疗之外的其他保留膀胱治疗方案成为这一领域需要探索的方向。
HER-2是尿路上皮癌的重要治疗靶点，但是研究发现单纯HER-2单抗类药物和抗HER-2酪氨酸激酶抑制剂在转移性HER-2过表达尿路上皮癌中并未显示出显著的临床疗效，而抗HER-2 ADC药物能够给这些患者带来显著获益[2]。维迪西妥单抗是全球首个获批用于治疗尿路上皮癌的抗HER-2 ADC，RC48-C014研究[4]表明，维迪西妥单抗联合PD-1单抗用于局部晚期或转移性尿路上皮癌可以大幅提升有效率，所有患者确认的ORR达到73.2%，其中一线治疗的ORR达到76.0%。根据HER-2表达状态分层分析发现，HER-2 IHC 3+/2+、IHC 1+和IHC 0人群的ORR分别为83.3%、64.3%和33.3%，表明维迪西妥单抗联合PD-1单抗能够给不同HER-2表达状态的人群都带来获益，且联合治疗的安全性良好，由于免疫治疗的疗效在一定程度上受患者身体状态（免疫力）的影响，既往多数研究均提示一般情况较好的患者，免疫治疗获益或有反应的可能性越大，因此维迪西妥单抗联合PD-1单抗前移至身体条件总体较好的MIBC患者，从理论上来说有望获得更高的ORR和完全缓解的比例，维迪西妥单抗联合PD-1单抗在尿路上皮癌围手术期治疗应具有极大潜力。
在我们这项双中心真实世界研究中，HER-2 IHC 阳性（1~3+）的 MIBC患者客观缓解率（ORR）达到100%、PCR率为62.5%。新辅助治疗后CR患者是保膀胱的优势人群，对于已经获得cCR的患者参照既往乳腺癌、结直肠癌等其他癌肿的经验，还需要积极进行局部治疗以获得长期的肿瘤控制。我们局部治疗的方案选择膀胱部分切除+盆腔淋巴结清扫，若后续病理提示切下标本仍有肿瘤或今后局部复发，仍有再次手术或放疗等多次局部治疗机会。
以上两例局部晚期并盆腔淋巴结转移的MIBC患者在我们MDT专家团队的会诊支持下，制定了维迪西妥单抗联合PD-1单抗的新辅助治疗方案后达到pCR后行手术，后续手术后短期辅助治疗后停药，成功实现较长时间无瘤状态的膀胱保留，患者生活质量高，获益明显。期待未来开展更多相关临床研究和真实世界研究，为ADC联合免疫治疗在尿路上皮癌新辅助或保膀胱治疗中的应用提供更多证据，最终实现泌尿外科医师能为MIBC患者制定精准化、个体化的保留膀胱治疗策略，在肿瘤控制的前提下最大程度地提高患者的生活质量。
[1] 中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组.中国膀胱癌保膀胱治疗多学科诊治协作共识[J].中华肿瘤杂志, 2022, 44(3):209-218.
[2] 中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会, 中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专家委员会. 中国尿路上皮癌人表皮生长因子受体2检测临床病理专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(10):1001-1006.
[3] Sheng XN, et al. 2022 ASCO, Abstract 4520.
[4] Sheng XN, et al. 2023 ASCO, Abstract 4566.
[5] Yongbao Wei, Ruochen Zhang, Chenbo Yu, et al. Disitamab vedotin in combination with immune checkpoint inhibitors for locally and locally advanced bladder urothelial carcinoma: a two-center’s real-world study.Frontiers In Pharmacology. Front. Pharmacol. 2023, 14:1230395.
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