前列腺癌是男性泌尿生殖系最常见的恶性肿瘤之一。主动监测是临床低风险前列腺癌的重要治疗方法之一，它意味着患者不需即刻接受积极治疗而选择严密随访，积极监测疾病发展进程。主动监测作为前列腺癌的干预措施之一，对于特定的前列腺癌病人，主动监测可以有效避免侵袭性治疗方式带来的相关并发症和功能下降，在监测过程中也可以及时进行相应的治疗干预，来应对疾病进展。本期肿瘤资讯特别邀请北京大学第一医院范宇教授分享中国前列腺癌主动监测如何规范操作的精彩内容。
北京大学第一医院泌尿外科
临床药物实验机构副主任
医学博士 毕业于北京大学医学部
北京大学医学部泌尿外科学学系秘书
北京大学第一医院伦理委员会秘书
主要研究方向：前列腺增生与免疫炎症反应；前列腺癌主动监测；泌尿肿瘤的的表观遗传学
参与多项国际多中心、国内多中心的II期、III期泌尿肿瘤新药、新器械临床试验。先后多次在EAU及AUA作大会发言
发表SCI论文30余篇
主持国自然面上1项，院级课题2项，参与国家及省部级课题9项
获国家实用新型专利1项，发明专利1项，国家软件著作权1项
中国与欧美国家前列腺癌发病率和死亡率存在差异
前列腺癌是一种常见的男性恶性肿瘤，近年来在国内学术界和社会中都受到越来越多地关注。2015年一篇发表在临床肿瘤杂志上的研究显示，自2000年以来，中国前列腺癌发病率快速增长，至2011年增长接近三倍。从发病率的绝对值上来看，美国前列腺癌发病率较中国明显更高，且随着PSA筛查不断普及，美国前列腺癌检出率已经获得了超过一倍的快速增长，而中国前列腺癌的早期诊断与治疗仍存在着很大的提升空间。
随着美国前列腺癌筛查率的提高，其总体死亡率也出现下降。相比之下，中国前列腺癌发病率仍在缓慢上升。我们期望通过发病率的上升换来死亡率的下降。然而，从2000年到2011年的数据来看，中国前列腺癌的死亡率还在稳步上升，表明我国距离通过增加筛查率降低死亡率还有很长的路要走。
目前中国尚未启动基于全国范围的前列腺癌筛查项目。上海复旦肿瘤医院和南京鼓楼医院分别展开了基于社区的前列腺癌早期诊断项目，复旦肿瘤医院的项目共招募了2159名肿瘤筛查患者，前列腺癌的检出率为1.57%。南京鼓楼医院的项目筛查了6903名患者，前列腺癌的检率为1.1%。总体而言，基于社区开展的前列腺癌筛查工作，其前列腺癌的检出率约为1%。
从近20年北京大学泌尿外科研究所中心前列腺癌穿刺和手术情况来看，虽然患者例数快速增长，但是大多数患者均为具有中高度危险性（7-10分）。而极低危人群的比例在前列腺癌手术患者中较为少见，其占比约为5%左右。可见，在中国还没有全面开展主动监测的情况下，极低危前列腺癌患者占比仍然较少。
前列腺癌患者进行主动监测的流程和治疗目的
期待疗法包括等待观察和主动监测两个部分，其中期待疗法或保守疗法更多涉及等待观察。进行等待观察的患者，其治疗目的是姑息性的，随访也较为随意，缺乏预先制定的监测计划。这些患者通常预期寿命不会超过十年，其治疗主要目标是最小化治疗相关毒性作用，而且该治疗方式适用所有分期的患者。
相比之下，主动监测的治疗目标并非姑息性治疗，而是要最终治愈疾病。主动监测的随访方案非常详细，会事先进行规划。其中包括定期进行直肠指诊、PSA检测、多次前列腺穿刺活检和辅助的核磁共振检查。与等待观察不同，主动监测旨在减少治疗毒性的前提下，尽量保留生存条件。对于主动监测的患者群体，国际上更多关注的是预期寿命超过十年的长期生存患者。国际上主动监测方案主要适用于极低危患者，也可以在低危患者中应用，并更适合那些要求保留性功能的前列腺癌患者。
前列腺癌的诊断依赖于PSA水平、穿刺病理结果和疾病分期，分为极低危、中危、高危和极高危等级。将所有的极低危患者和部分低危患者筛选出来，进入到主动监测的流程中。总体来说，需要先对患者进行一次确诊的穿刺，并在后续做出一个确认性的穿刺。如果两次穿刺结果都符合极低危标准，才可以进入主动监测的流程。后续的主动监测方法是定期进行穿刺，监测病灶的变化，并及时进行相应的疾病治疗。
主动监测并不是要将患者困在无尽的穿刺循环中。事实上，如果患者病情发生变化，应该及时的将患者转向手术、放疗或内分泌治疗等适当的治疗方式，以实现治疗方案的规范化改变。图1显示，在主动监测中，绿色区域代表低危病情，有时最初发现的可能是低危，但同时也伴随着中危病灶的发现。在整个病程中，有两种可能性：一是从低危演变为中危病情，另一种是在其他地方发现了中危或高危的前列腺癌病灶。对于低危病情应该进行主动监测，一旦发现中危或高危前列腺癌具有致命性，应该及时终止主动监测，进行疾病治疗模式的转变。
如何在起始阶段识别低危病情，如何在过程中识别中危和高危病情，并及时让患者退出，分别对应主动监测的三个阶段性治疗节点，包括入门、监测和退出机制。
图1 主动监测的目的
前列腺癌主动监测的患者筛选标准
主动监测在前列腺癌治疗中非常重要，无论是NCCN指南、EAU指南还是CUA指南，在前列腺癌治疗流程中均将主动监测视为第一步，强调了对主动监测的重视。然而，目前在全世界范围内，各个医学中心的主动监测入门标准仍然存在差异，尚未统一（图2）。目前，使用最广泛的是由约翰霍普金斯大学提出的Epstein criteria医生标准。
图2 国际不同医学中心主动监测的筛选标准
可以看到，所有主动监测入门标准都包括以下三个方面的信息：PSA相关、穿刺病理相关和临床分期。在PSA相关方面，Epstein criteria医生标准提出使用PSA密度来确认前列腺体积，即使用PSA值来计算前列腺的体积，而不能使用经腹部超声测量出的前列腺体积，因为它们之间差异性太大。可以考虑使用经直肠测量出的前列腺体积或核磁共振成像测量的前列腺体积来计算PSA密度。
另外，在病理方面，美国的所有医学中心都只允许用3+3的病理分级的患者进行主动监测。而在加拿大、澳大利亚和英国的部分医学中心允许3+4病理分级的患者进行主动监测。当前国际上更倾向于多伦多大学的方案，允许3+4病理分级的患者进行主动监测。
此外，还有关于阳性活检针数的要求。目前Epstein criteria医生标准要求的是不超过两个阳性活检针，但如今，美国泌尿外科协会（AUA）指南已将此修改为小于等于总活检针数的30%。当然，单个活检针上的肿瘤所占比例不得超过50%，这也是一个重要因素。
在临床分期方面，近年来随着诊断工具的进步，特别是核磁共振技术的广泛应用，诊断准确度有了很大提高。然而，目前大部分肿瘤监测标准所提及的临床分期仍然是基于直肠指诊或者核磁共振限于T2期的标准。北京大学医院样本以Epstein criteria为标准，预测惰性前列腺癌的成功率和准确率为53%，而采用纽约MSKCC医院标准则为41%，这说明更多的针数和PSA指标的加入未能提高其诊断准确性。
国内外开展过多项前列腺癌主动监测研究，探究其适用人群
北京大学泌尿外科研究所中心参与了荷兰大学开展的PRIAS项目，这是一个多中心的前列腺癌主动监测项目。该项目设置了两个指标：血清前列腺特异性抗原（PSA）浓度小于等于10ng/ml和PSA密度小于0.2ng/ml。此外，该项目只要求阳性针数小于等于两针，对单针肿瘤所占的百分比不做要求。PCRIAS的标准目前已被日本和新加坡的许多医学中心引用，并加入其主动监测项目。然而，其预测准确率仅为50%左右。迈阿密大学将PSA的阈值放宽到15ng/ml，但惰性前腺癌的准确预测率也仅为36%。北京大学泌尿外科研究所中心在十年前就开展了前列腺癌主动监测面的数据研究，也是国内最早开始关注此领域的中心之一。
除以上这项研究之外，北京大学泌尿外科研究所中心还发表了一篇关于全球各医学中心使用主动监测标准进行验证的文献汇总文章。该文章汇总了传统的Epstein criteria标准、MSKCC标准等。经过网状Meta分析，相对而言，Epstein criteria标准准确率排名第一。但即便如此，在全球范围内Epstein criteria标准的正确率只有44%。对于局限于器官并处于低危状态的前列腺癌，正确率为66%。这说明仅依靠一次穿刺预测前列腺癌是否为惰性前列腺癌并不足够，因此，主动监测需要进行一次诊断确诊的穿刺，并再次确认诊断的穿刺；仅当两次穿刺结果都为阴性或极低危的前列腺癌时，才能将患者纳入到主动监测过程中。这也是在主动监测入门时强调的步骤之一。首先是必要的PSA检测，其次是前列腺指诊，以便进行分期。当然，核磁共振成像可以用于代替指诊进行更进一步的前列腺癌分期。其强调在首次穿刺和确认穿刺之间必须进行间隔6到12个月，这是纳入患者进行主动监测过程的必要步骤。
除此之外，对于基因检测，目前国际上的观念近年来发生了变化。例如2018年，徐建锋教授和美国哈佛大学联合分别纳入882例患者和329例患者在两个中心进行了基因检测。研究显示，即使患者符合主动监测的条件且前处于极低危状态，如果患者携带ATM、BRCA1/2或其他类似突变基因，可能就不需要进一步进行主动监测。该研究发表后，NCCN指南已将进行BRCA1/或ATM等基因突变检测的手段和诊断方式纳入到主动监测实践和指南中。在国际范围内的持续讨论中，对于3+3的患者是否需要进行基因检测存在一定争议。在2023年NCCN第四版指南中，已明确将进行HRR（家族高度重组/修复缺陷）检测的相关内容删除。因此，HRD（高度重组缺陷）或HRR检测在主动监测入门中仍存在一定的争议。
案例分享：对于早期前列腺癌患者，规范和持续的主动监测相当重要
霍普金斯大学在《Journal of Clinical Oncology》上发表过一例经典的前列腺癌主动监测病例。该病例是一位于64岁时开始接受诊疗的老年男性，其初诊时的PSA值为7 ng/ml，穿刺结果为5分。医生建议对该例患者进行主动监测，并在接下来的12年里分别进行了12次穿刺检查。检查结果显示该患者均符合极低危前列腺癌的标准，包括阴性检查结果或Gleason评分为6分（3+3）等，因此患者一直接受主动监测。然而后期患者认为已经进行了12年的监测，并未出现更多恶化指标，因此放弃了之后的主动监测。然而在4年之后，患者再次接受检查，PSA值从7 ng/ml升至20 ng/ml，并且显示病灶覆盖的区域达到九成。1年后，患者死于转移性前列腺癌。
从图3可以看到该例患者接受主动监测的整个过程，其中显示了PSA水平的变化以及穿刺病理学特征。虽然PSA值逐渐上升，但总体而言，病情一直保持相对稳定。在接受监测的12年期间，患者病灶一直处于极低危状态，PTEN为阳性、ERG和P53为阴性。而当患者再次接受检查时，数据显示病情已进展为转移性前列腺癌。检查结果显示病变的特征发生变化，并出现了PTEN阴性、ERG阳性、P53阳性等不利指标，最终患者因转移性前列腺癌死亡。
图3 病例分享：患者接受主动监测的过程
该案例带来两个提示：首先，对于早期男性前列腺癌患者，规范和持续的主动监测是相当重要的，因为单次检测结果优良并不能代表长期结果；其次，对于主动监测或治疗期间病灶出现变化的患者，新的病灶或不利病情指标需要及时处理，以确保及时有效的治疗和保护。
本文提到了PRIAS试验，这是一个国际合作的计划，由荷兰大学开展，旨在建立穿刺和其他处理程序的执行建议。对于进行了核磁共振检查的患者，该方案强调了D0时进行的原发诊断及穿刺的确认，以及在第12个月完成的穿刺检查确认患者是否处于极低危状态，然后进入肿瘤监测阶段。在第4、7和10年进行穿刺检查，假设PSA水平稳定，整个穿刺的频率可以相对较低，每1-3年进行一次穿刺即可覆盖。此外，该计划也强调了对PSA检测的频繁监测，建议每3个月一次以有效地掌握患者病情的变化。对于具备条件的患者，该计划还提到了核磁共振前穿刺检查（图4）。通过这种靶向穿刺，病灶的变化可以更加精确地控制，从而避免病情遗漏。
图4 进行核磁共振的监测过程（PRIAS试验）
该文章中提到对于没有进行核磁共振检查或没有条件进行核磁共振检查的患者（图5），主动监测建议进行的穿刺活检时间点为第1、4、7、10年。需要强调的是，基于核磁共振下的靶向穿刺实际上是具有一定高要求的，因为许多非显著性前列腺癌在核磁成像上无法显示。因此，在主动监测过程中侧重强调进行常规系统性穿刺，而不一定需要进行相应的靶向穿刺。此外，对于一些极低危疾病而言，已经有一些前列腺癌的局部病灶治疗措施包括不可逆性穿刺和纳米刀治疗等，在国际上被广泛应用。这些方法可以通过核磁共振有效定位病灶，对病灶进行有效控制，甚至消灭局部病灶。
图5 不进行核磁共振的监测过程（PRIAS试验）
总结
在前列腺癌主动监测的过程中，第一个步骤是PSA监测，第二个步骤是前列腺指诊，第三个步骤则为穿刺。对于有条件的患者，可以进行相应靶向穿刺。对于没有条件患者，只需要进行常规系统性穿刺活检即可。整个主动监测过程包括第一次穿刺、人群筛选、第二次确认性穿刺以及以穿刺为核心的病灶监测。如果发现病情进展，患者应及时转向手术、放疗或内分泌治疗等治疗方案。
排版编辑：肿瘤资讯-IR
苏公网安备32059002004080号
