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苏畅博士：肠癌肝转移转化治疗新的循证依据

02月01日

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本期解读文献：最初不可切除的结直肠癌肝转移患者的一线全身治疗策略（CAIRO5）：荷兰结直肠癌组的一项开放标签、多中心、随机、对照的 3 期研究

本期解读嘉宾：郑州大学第一附属医院-苏畅医生（第七届35under35选手）

观点

肝脏是肠癌转移最常见的器官，同时及异时性肝转移的发生率约为30%-50%，其中高达80%为初始不可切除。目前，对于初始不可切除肠癌肝转移尚无公认的判定标准及转化治疗方案。

Lancet Oncology于2023年7月发表了一项针对初始不可切除肠癌肝转移一线治疗的多中心、开放标签、随机对照III期临床研究（CAIRO5），结果显示对于右半、RAS/BRAFV600E突变型肠癌，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗在PFS、ORR、转化率、R0切除及局部治疗率方面均优于FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗；对于左半、RAS/BRAFV600E野生型肠癌，FOLFOX/FOLFIRI+帕尼单抗对比FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗并未提高PFS和R0-1切除率，但前者在不良反应增加的同时，明显提高了ORR。此前，DEEPER研究提示FOLFOXIRI+西妥昔单抗一线治疗左半RAS野生型肠癌肝转移的疗效优于FOLFOXIRI+贝伐珠单抗。与同类研究相比，CAIRO5的研究目标更为明确，并依据原发病灶、RAS/BRAF基因状态进行分组，头对头探究了FOLFOXIRI+贝伐与FOLFOX/FOLFIRI+贝伐、以及FOLFOX/FOLFIRI+阿帕替尼与FOLFOX/FOLFIRI+贝伐在特定患者中转化治疗的效果。该研究的OS数据已在2023年ESMO大会中公布，通过57个月的中位随访，左右半组间OS差异均无统计学意义。

CAIRO5研究为肠癌肝转移的转化治疗提供了新的循证依据，但总生存期结果的公布提示我们需要谨慎解读相关数据。该研究A组中，应用FOLFIRI方案的患者不足10%，因此，FOLFIRI+贝伐在右半、RAS/BRAF V600E突变型肠癌肝转移中转化治疗的价值尚不能明确。同时，CAIRO5未显示受试者MMR/MSI状态，针对这一特殊群体需另行探索。对于左半、RAS/BRAF V600E野生型肠癌肝转移患者，CAIRO5研究的阴性结果将推动进一步探究化疗+西妥昔是否在转化治疗中比化疗+贝伐或阿帕替尼更具优势。未来，研究者将继续致力于为初始不可切除的肠癌肝转移患者寻找更为有效的评判标准及相应细化分组后更精准的转化治疗方案。

苏畅

主治医师

郑州大学第一附属医院肿瘤科
河南省预防医学会肿瘤预防与控制专业委员会委员兼秘书
河南省消化医学会大肠癌专业委员会委员兼秘书
博士毕业于英国利物浦大学转化医学系
在英攻读博士期间掌握了蛋白质组学、NGS生物数据分析、肿瘤免疫微环境体外模型建立等技术
目前主要从事消化道肿瘤的临床综合诊疗及临床转化医学研究
发表SCI论文2篇，累计影响因子8.403。承担省级科技厅项目1项。

First-line systemic treatment strategies in patients with initially unresectable colorectal cancer liver metastases (CAIRO5): an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 study from the Dutch Colorectal Cancer Group

初始不可切除的结直肠癌肝转移患者的一线全身治疗策略（CAIRO5）：荷兰结直肠癌组的一项开放标签、多中心、随机、对照的 3 期研究

来源：LANCET ONCOLOGY

研究背景

初始无法切除的结直肠癌肝转移患者可能符合条件用于通过诱导缩小肿瘤大小后具有治愈目的的局部治疗全身治疗。 CAIRO5研究的目的为初始不可切除的结直肠癌肝转移患者寻找诱导治疗最佳的方案。

研究方法

在这项开放标签、多中心、随机、3 期研究（CAIRO5）中，年龄 18 岁或以上患有经组织学证实的结直肠癌，称为 RAS/BRAFV600E系列突变状态，WHO 体能状态为 0-1，最初无法切除结直肠在46名荷兰人和1名比利时二级和三级患者中招募了癌症肝转移中心。结直肠癌肝转移的可切除性或不可切除性由肝外科医生和放射科医生组成的专家小组在基线时进行集中评估此后每 2 个月按照预定义的标准进行一次。随机化是集中完成的通过基于Web的屏蔽分配程序使用最小化技术。病人右侧原发肿瘤部位或 RAS 或 BRAFV600E系列突变肿瘤被随机分配（1：1）接受 FOLFOX 或 FOLFIRI 加贝伐珠单抗（A 组）或 FOLFOXIRI 加贝伐珠单抗（B 组）。左侧、RAS 和 BRAF 患者V600E系列野生型肿瘤被随机分配（1：1）接受 FOLFOX 或 FOLFIRI plus 贝伐珠单抗（C 组）或 FOLFOX 或 FOLFIRI 加帕尼单抗（D 组），每 14 天一次最多 12 个周期。根据结直肠癌的可切除性对患者进行分层肝转移、血清乳酸脱氢酶浓度、伊立替康的选择与奥沙利铂和 BRAF 的比较V600E系列突变状态（对于 A 组和 B 组）。贝伐珠单抗静脉给药 5 mg/kg。帕尼单抗以 6 mg/kg 静脉内给药。FOLFIRI包括静脉输注 180 mg/m 的伊立替康2亚叶酸含量为 400 mg/m2，然后以 400 mg/m 的速度推注氟尿嘧啶2静脉内，然后以 2400 mg/m 的速度连续输注氟尿嘧啶2.FOLFOX由85 mg/m的奥沙利铂组成2静脉注射，亚叶酸和氟尿嘧啶的时间表与在 FOLFIRI 中。FOLFOXIRI由165 mg/m的伊立替康组成2静脉注射，然后静脉输注 85 mg/m 的奥沙利铂2亚叶酸含量为 400 mg/m2，然后以 3200 mg/m 连续输注氟尿嘧啶2.患者和研究人员没有被掩盖治疗分配。主要结局是无进展生存期，在改良的意向治疗基础上进行分析，排除在开始研究治疗前撤回同意或违反主要入组标准（无转移性结直肠癌，或既往肝脏手术结直肠癌肝转移）。该研究已在 ClinicalTrials.gov、NCT02162563 注册，并且应计已完成。

研究结果

2014 年 11 月 13 日至 2022 年 1 月 31 日期间，530 例患者（327 例 [62%] 男性和 203 例 [38%] 女性;中位年龄 62 岁 [IQR 54–69]）被随机分配：148 例（28%）患者 A组，B组146例（28%）患者，C组118例（22%）患者，118例（22%）患者到D组，C组和D组因徒劳而过早关闭。521 患者被纳入改良的意向治疗人群（组中 147 人） A组，B组144人，C组114人，D组116人）。中位随访 A组和B组的分析时间为51·1个月（95%CI 47·7–53·1），49·9 C组和D组的月数（44·5–52·5），中位无进展生存期为9·0 A组的月数（95%CI 7.7-10.5）与B组的10.6个月（9.9-12.1）（分层）风险比 [HR] 0.76 [95% CI 0.60–0.98];p=0·032）和10·8个月（95%CI 9·9–12·6） C组与D组10.4个月（9.8-13.0）相比（分层HR 1.11 [95%CI 0.84-1.48]; p=0·46）。A组和B组中最常见的3-4级事件是中性粒细胞减少（19 A组患者[13%]，B组患者57例[40%];p<0·0001）、高血压（21 [14%] vs 20 [14%];p=1·001）和腹泻（5 [3%] vs 28 [19%];p<0·0001），C组和D组为中性粒细胞减少（29 [25%] vs 24 [21%];p=0·44）、皮肤毒性（1 [1%] vs 29 [25%];p<0·0001）、高血压（20 [18%] vs 8 [7%];p=0·016），腹泻（5 [4%] vs 18 [16%];p=0·0072）。组内46例（31%）患者发生严重不良事件 A组，B组75例（52%），C组41例（36%），49例（42%）患者 B组报告了7例与治疗相关的死亡（2例死于多器官失败，以及脓毒症、肺炎、门静脉血栓形成、感染性休克各1例和肝衰竭和猝死），C 组 1 例（多器官衰竭）和 3 例在 D 组（心脏骤停、肺栓塞和腹脓毒症）。

研究结论

由该试验可知，对于初始不可切除的结直肠癌肝转移灶,若为右半结肠肿瘤或存在RAS/BRAFV600E突变，FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗是优先推荐的治疗方案；若为左半结肠肿瘤且为RAS和BRAF野生型，在FOLFOX或FOLFIRI联合panitumumab相较联合贝伐珠单抗的临床获益无差异，但毒副作用更多。值得注意的是，该研究的长期疗效数据有待进一步随访和收集。

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*已经开放肺癌、乳腺癌、消化系统肿瘤领域，后续将陆续开放其他瘤种

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