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【大师百问·iNHL篇】菁英在线答疑，新药时代下的热点问题

01月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，淋巴瘤诊疗领域进展迅速，新概念、新方法、新技术、新药等“百花齐放”，患者预后大大改善。在选择越来越多的同时，临床医生在临床诊疗工作中也迎来了更多挑战。踵事增华，踔厉奋发；大道行思，取则行远。为了给临床医生提供展现专业水平和才华的机会，并肩同行，共同破解临床治疗难题，【肿瘤资讯】特别推出 “淋巴瘤大师百问” 系列问答挑战活动。此次活动有幸邀请淋巴瘤领域数位知名专家作为“百问大师”，围绕慢性淋巴瘤细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）四大领域，筛选近百个热点难点问题，召集全体血液医生参与答辩，答辩收集完毕，百问大师现针对整体应战观点进行点评与总结。

【大师百问·iNHL篇】特邀 高大教授、王娅婕教授、贺建霞教授和应志涛教授 作为“百问大师”，聚焦于华氏巨球蛋白血症（WM）、边缘区淋巴瘤（MZL）等热点问题进行精彩答疑。【肿瘤资讯】特作整理，以供学习。

针对 CXCR4 突变或 MYD88 野生型等预后较差的 WM 患者，有哪些更有效治疗方式?

高大

教

授

内蒙古医科大学附属医院

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种罕见的B淋巴细胞非霍奇金淋巴瘤，主要发生在70多岁的老年人。随着年龄增长，患者的发病率和死亡率也会增加，尤其是在我国65岁以上的患者中占比超过60%。由于高龄患者常伴有心脏相关的基础疾病，治疗时需要考虑疗效、安全性和治疗费用等因素。MYD88突变型患者约占总患者的90%，这类患者通常有较好的治疗效果。CXCR4突变在患者中的发生率约为30%，这类患者表现出更高比例的骨髓侵犯、更高的IgM水平和症状性高凝脂血症，临床表现更具侵袭性。研究证实，利妥昔单抗加苯达莫司汀（BR方案）对初治的华氏巨球蛋白血症有效，但对CXCR4突变患者疗效不佳。近年来，BTK抑制剂的应用取得了满意的疗效，但第一代BTK抑制剂针对MYD88野生型和CXCR4突变的患者疗效欠佳。而新一代BTK抑制剂对这类患者是有效的。

新一代BTK抑制剂泽布替尼进行了一个头对头研究（ASPEN研究），包括MYD88野生型和CXCR4突变型的患者。最终结果表明，泽布替尼能够带来更深、更快的缓解，并延长PFS。特别是对于CXCR4突变患者，泽布替尼的缓解效果更好。与免疫化疗相比，新一代抑制剂能提高生活质量。因此，中国相关指南共识推荐泽布替尼作为MYD88野生型和CXCL4突变型患者的更优选择方案。

小分子靶向药物如何助力 WM 实现精准治疗?

王娅婕

教

授

云南省第一人民医院

WM的发病率随着我们对疾病的认识和诊断水平的提高而逐年上升。从传统化疗发展到免疫化疗时代，WM患者的生存期和生存质量得到了极大的改善。在WM的治疗中，以利妥昔单抗为基础的CD20单抗联合化疗在初期取得了良好的治疗效果。BTK抑制剂的出现，特别是以泽布替尼为代表的新一代BTK抑制剂，显示出良好的疗效和安全性。

MYD88突变和CXCR4突变是WM患者中常见的分子学突变，也是患者不良预后的标志。BTK抑制剂的加入使MYD88/CXCR4野生型和突变型的患者均获得了良好的疗效和更长的PFS。临床上几乎没有发现3～4级血液学毒性，这使得BTK抑制剂成为患者更有效的治疗选择。

WM未来治疗方向可能会挑战以利妥昔单抗为基础的免疫化疗，新的小分子药物如BCL2抑制剂也正在尝试加入治疗方案中。未来可能会进入双口服药物治疗时代，甚至实现居家治疗。BTK抑制剂的医保权限覆盖使更多患者受益，并提高了治疗的依从性。希望BTK的加入能为广大的WM患者带来更好的预后。

目前，MZL有哪些治疗新策略？

贺建霞

教

授

山西省人民医院

边缘区淋巴瘤（MZL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一种亚型。MZL可分为结内MZL、脾MZL和结外MZL，其中结外MZL又可分为胃黏膜相关淋巴瘤和非胃的结外的黏膜相关淋巴瘤。由于分型和发生部位的差异，MZL整体上表现出较大的异质性，临床表现也不太相同，因此在治疗上存在一些差异。

总体而言，MZL的治疗原则分为局限期和播散期。根据疾病的分期不同，治疗原则也不同。对于局限期的病例，可以采取局部治疗或单药治疗，如局部放疗或单药利妥昔单抗。对于播散性的病灶，即Ⅲ-Ⅳ期的疾病，多数采取联合治疗，如CD20利妥昔单抗联合传统化疗。近年来，随着一些新药的问世，如BTK抑制剂和PI3K抑制剂等小分子靶向药物，在MZL治疗中显示出良好的疗效。特别是BTK抑制剂泽布替尼已经在国外获得MZL的适应证，临床研究显示泽布替尼单药在复发/难治的MZL患者中仍能达到较高的有效率和缓解率。

免疫化疗方案是晚期MZL常用的一线治疗方案，但同时也带来毒副作用大、耐受差及复发/难治的问题。临床实践中是如何解决这一问题的?

应志涛

教

授

中国医学科学院肿瘤医院

MZL是一种不可治愈的疾病，但患者的生存时间通常较长。治疗原则根据分期的不同而有所不同。

对于早期MZL，通常采用局部治疗或针对特定病原微生物的治疗。例如，胃的黏膜相关淋巴瘤与幽门螺杆菌感染有关，可进行抗幽门螺杆菌治疗。脾MZL可能与丙肝病毒感染有关，患者可接受抗丙肝治疗。对于晚期MZL，临床上通常观察是否存在治疗指征。如果患者没有治疗指征且没有不适症状，可进行观察等待。一些患者在观察一段时间后出现治疗指征，需要进行临床干预。治疗方案选择较多，含CD20单抗的免疫化疗是一线治疗方案之一，可缓解部分患者的症状，进一步提高生存率。然而，对于晚期MZL的免疫化疗，一些患者尤其是老年患者，可能出现较重的毒副反应，甚至因此中断治疗，影响疗效。因此，晚期MZL的一线治疗仍存在一些未被满足的临床需求。

随着新药的出现，MZL患者的治疗效果和耐受性得到了进一步提高。其中，BTK抑制剂、PI3K抑制剂和EZH2抑制剂等小分子靶向药物以及CAR-T细胞治疗在MZL中取得了良好的成果。一些药物已经获得批准用于复发/难治或晚期MZL的治疗。

BTK抑制剂在MZL中的数据令人满意，国内也有几种BTK抑制剂在开展MZL方面的探索。例如，泽布替尼是一种新一代BTK抑制剂，其在复发/难治MZL中的研究结果表明，总有效率接近70%，2年无进展生存率达到70%，2年总生存率约86%。对于有效的患者，有70%以上的患者仍处于存活且无进展状态。安全性也较为满意，心血管事件和其他副作用的发生率较低。因此，BTK抑制剂对于MZL患者来说是一种很好的治疗选择，尤其是对于不能耐受挽救化疗，或其他药物治疗后再次出现进展的晚期复发难治MZL患者，BTK抑制剂可以延长患者的生存时间。

总结

本期【大师百问】中，4位淋巴瘤领域专家围绕惰性非霍奇金淋巴瘤包括华氏巨球蛋白血症（WM）和边缘区淋巴瘤（MZL）患者的治疗现状及其新药治疗进展等热点问题进行了精彩答疑。专家们强调：

1. 对于MYD88野生型或CXCR4突变型的WM患者，传统免疫化疗疗效不佳，新一代BTK抑制剂泽布替尼是更有效的治疗选择。
2. 小分子靶向药物如BTK抑制剂在WM和MZL的治疗中显示出良好的疗效和安全性。
3. 免疫化疗方案是MZL的一线治疗，但毒副作用大，BTK抑制剂的出现为MZL患者提供了更好的治疗选择。

专家简历

高大教授

内蒙古医科大学附属医院

主任医师、硕士生导师

内蒙古医科大学附属医院血液科主任

中国医药教育协会血液学专业委员会常务委员

亚洲骨髓瘤网（AMN）成员

中国医师协会血液医师分会多发性骨髓瘤专业委员会委员

中国老年医学学会血液学分会第一届委员会委员

内蒙古自治区血液病质控中心主任

内蒙古抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员

内蒙古免疫学会血液学分会主任委员

内蒙古自治区医学会血液病专科分会副主任委员

王娅婕教授

云南省第一人民医院

云南省第一人民医院副主任医师

中国中西医结合血液学分会青年委员会委员

云南省血液学会青年委员会秘书

主要研究方向：主要从事恶性血液疾病诊治及造血干细胞移植的临床与基础研究

在研课题及成果：

1、主持国家自然科学基金面上项目、国家自然科学基金青年基金

2、主持云南省应用基础研究计划优秀青年项目1项、云南省高层次人才项目资助1项、云南省应用基础研究面上项目1项、云南省医学学科后备人才、云南省青年博士项目1项

3、先后发表SCI论文11篇影响因子共计88.6，中文核心论文10余篇，其中以第一或通讯作者在《Nature Communications》《Leukemia》等杂志上发表SCI论文5篇影响因子共36.52。发明专利1项，2021年参与获“云南省科技厅科技进步奖二等奖”一项

贺建霞教授

山西省人民医院

主任医师、医学博士、硕士生导师

山西省人民医院血液科主任，首席专家

山西省卫计委首批“临床高端领军人才”

山西省医学会血液病学专业委员会常委

山西省医师协会血液医师分会多发性骨髓瘤及淋巴瘤专业委员会副主任委员

山西省继续医学教育协会血液学分会副主任委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会中枢神经系统淋巴瘤学组委员

中国女医师协会血液专业委员会青年委员

应志涛教授

中国医学科学院肿瘤医院

主任医师、医学博士

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院淋巴瘤/头颈肿瘤病区主任

中国人体健康科技促进会细胞免疫治疗专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会常务委员

中国抗癌协会肿瘤异质性个体化治疗委员会常务委员

中国抗癌协会血液肿瘤委员会青年委员

中国老年血液学淋巴瘤学组委员

中国老年保健协会药物临床研究与评价专业委员会委员

中华医学会肿瘤学分会第11届青年委员

JCO-Blood中文版细胞与免疫治疗青年副主编

Blood and Genomics杂志编委

擅长领域：恶性淋巴瘤诊治，细胞免疫治疗

*以上专家排名不分先后

责任编辑：Amiee

排版编辑：guangli