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【超凡联盟】王苹莉教授：精益求精、惟实励新，深入探讨免疫治疗在肺癌患者中的优势与机遇

04月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫治疗是目前备受瞩目的研究方向，特别是在难治/复发性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中，当前的热点创新药物——替雷利珠单抗等肿瘤免疫治疗药物的应用，可进一步提高抗肿瘤反应，从而为NSCLC患者综合治疗提供更优的方案。值此【肿瘤资讯】特邀请浙江大学医学院附属第二医院王苹莉教授，请她分享一下2023年的研究进展与肺癌免疫治疗展望。

本期特邀专家—王苹莉教授

王苹莉

博士，主任医师，博士生导师

浙医二院呼吸内科主任医师
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会委员
浙江省医学会呼吸病学分会烟草学组委员
浙江省转化医学会细胞治疗分会委员
获国家科技进步二等奖1项，浙江省科学技术奖一等奖2项
主持多项国家自然科学基金项目，浙江省重点研发计划项目，获2014年浙江省杰出青年基金及钱江人才计划，2015年评为浙江省医坛新秀

肺癌免疫治疗发展方兴未艾，创新药物联合策略强势崛起

王苹莉教授：回顾2023年AACR、ESMO等国际权威性肿瘤学术大会，肿瘤治疗已经迈向了免疫治疗时代，大会上中国专家的身影屡见不鲜，我国在此方面的研究层次也可见一斑。

总体上，2023年的研究中，近期于欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学大会（2023 ESMO IO）上报告的GDFATHER-2的2a期研究引人关注。该研究是正在进行中的1/2a期试验中的一部分，旨在评估Visugromab联合PD-1抑制剂纳武利尤单抗（O药）联合方案，在经历过PD-1/PD-L1抑制剂治疗并随后出现复发或耐药的NSCLC和尿路上皮癌（UC）患者中的疗效和安全性。分析表明，UC和NSCLC患者的客观缓解率（ORR）均为14.8%，非鳞状NSCLC则达到21.1%；患者缓解持续时间（DoR）亦取得显著改善，非鳞状NSCLC患者的平均DoR超过11个月^[1]。我们期待这一联合治疗方案的后续研究结果公布，或将为复发/难治性肿瘤患者提供新的治疗方法。

另外一项POSEIDON研究评估了CTLA4联合PD-L1抗体和化疗在转移性NSCLC中的治疗效果。本次ESMO IO大会上，更新了中位随访5年的长期OS数据。结果显示，截止2023年8月24日，与CT组相比，T+D+CT组显示出持续的OS获益（HR=0.76; 95% CI 0.64-0.89），5年OS率为15.7%vs6.8^[2]。

除此以外，2023年报道的针对晚期NSCLC免疫治疗领域的未来探索主要聚焦在以ADC类药物和免疫通路中有前景的靶点中，相关新的探索研究正在如火如荼的开展着，期待这些研究结果的公布将为临床实践带来更多启示。

创新驱动，国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗在肺癌精准治疗中势如破竹

王苹莉教授：我国自主创新研发的PD-1抑制剂替雷利珠单抗，现已在鳞状及非鳞状NSCLC一线治疗、经治的局晚/晚期NSCLC治疗中获批相应适应症并获得指南推荐，成为我国当前临床实践中应用范围较广的免疫治疗优选药物，实现了替雷利珠单抗在晚期NSCLC免疫治疗领域的全覆盖。其中，RATIONALE-304和RATIONALE-307两项研究充分展现其卓越的临床价值及稳固的全线获益地位。

2022年ESMO IO会议上，RATIONALE-304研究中位随访16.1个月后更新的数据表明，替雷利珠单抗联合化疗组的中位无进展生存期（PFS）达到9.8个月（化疗组为7.6个月），相较化疗组疾病进展风险显著降低37%；替雷利珠单抗联合化疗组客观缓解率（ORR）达到57.8%^[3]。而在一线鳞状NSCLC免疫治疗领域，RATIONALE-307研究在2022年ESMO IO 大会上公布的结果表明，替雷利珠单抗+紫杉醇/卡铂方案组的PFS达到7.7个月，显著降低55%的疾病进展风险，中位OS达到26.1个月（化疗组为19.4个月）。替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇/卡铂方案组的中位PFS更延长至9.6个月，显著降低57%的疾病进展风险；而对照组的中位PFS仅为5.5个月。替雷利珠单抗+紫杉醇/卡铂方案组和替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇/卡铂方案组的ORR分别高达74.2%和73.9% ^[4]。

在安全性方面，两项研究中报告的TRAEs与已知的含铂双药化疗的安全性谱一致；在双药化疗基础上联合替雷利珠单抗并未出现新的安全信号，大多数不良事件的严重程度为轻或中度，且多为可逆反应，临床实践中可管可控^[3,4]。基于此，替雷利珠单抗将不断为我国的NSCLC患者提供更多治疗获益并改善其治疗体验。

深度优化临床诊疗决策，为患者制定最佳综合治疗方案

王苹莉教授：在当前精准治疗和创新药物蓬勃发展的时代，非小细胞肺癌全程管理中的药物选择变得尤为关键。一般而言，在临床实践中，首先应依循高级别循证医学证据如临床诊疗指南的建议，结合最新的研究数据制定治疗决策。对于NSCLC患者，首要判断其是否存在驱动基因突变，若存在，应优先选择相应的靶向药物；针对没有驱动基因突变或无相应靶向药物可选的患者，则通常会考虑化疗和免疫治疗的方案。

除了基因驱动的检测外，在免疫治疗选择时，还可参考其他指标，如PD-L1表达情况、肿瘤比例评分（TPS）、肿瘤突变负荷（TMB），以及对于肠癌患者的微卫星不稳定性（MSI）评估。这些指标对于检查点抑制剂的选择提供了重要的参考依据。

然而，免疫治疗可能会出现耐药现象，包括原发性耐药和治疗后的继发性耐药。在患者出现耐药时，常会考虑采用联合用药的策略。同时，我们期待有新的研究结果涌现，如此前提到的GDF-15与纳武利尤单抗的联合应用，或可为难治/复发性免疫治疗NSCLC患者提供更多治疗选择。另外，新型的ADC药物也被认为可能为患者的长期获益带来新的转机。因此，持续关注最新研究成果对于指导临床实践和为NSCLC患者提供更好的治疗选择至关重要。

直面晚期非小细胞肺癌治疗的机遇与挑战，切实提升患者远期生存获益

王苹莉教授：免疫检查点抑制剂的临床应用极大地改变了晚期NSCLC患者的治疗格局，然而多数患者仍不可避免地出现原发性耐药或获得性耐药。因此，对于免疫治疗耐药机制的深入探索变得尤为关键。而与驱动基因突变患者不同，免疫治疗的耐药问题不仅仅涉及基因层面，还牵涉免疫微环境等多方面因素，使得探索免疫治疗耐药机制变得更加复杂。

其次，在生物标志物方面，确定哪些患者更适合接受免疫治疗一直是全球肺癌研究的焦点。与基因驱动的检测方式不同，免疫治疗领域的生物标志物更加复杂，因此需要更深入的探索研究。

最后，关于联合治疗方案的优化也是免疫治疗的重点研究发现。对于那些既没有驱动基因突变，又出现免疫耐药的患者，前文提到的ADC药物等新型疗法将成为未来研究的着力点。不仅如此，我们还需要持续探索不同治疗药物之间的联合应用，包括多免疫药物之间的联合，以及免疫治疗与其他治疗方式的联合应用。这些方向正是我们当前和未来需要努力的目标。通过深入探索这些可能性，我们有望为晚期NSCLC提供更有效的治疗策略，并改善患者的生存和生活质量。

参考文献

[1] Melero I, et al. Definitive results for NSCLC and bladder cancer cohorts in the phase 2a trial of visugromab (CTL-002) in advanced/metastatic anti-PD/PD-L1 relapsed/refractory solid tumors (GDFATHER-trial). ESMO Immuno-Oncology Congress 2023, Abstract 118O.
[2] Solange Peters, et al. Durvalumab (D) ± tremelimumab (T) + chemotherapy (CT) in first-line metastatic (m) NSCLC: 5-year overall survival (OS) update from the POSEIDON study. ESMO Immuno-Oncology Congress 2023, Abstract LBA3.
[3] Shun Lu, et al. ESMO IO 2022: 138P.
[4] W. jie, et al. ESMO IO 2022: 132P.

责任编辑：肿瘤资讯-云初
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS