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再度登顶JAMA主刊！特瑞普利单抗建立肺癌围手术期治疗新模式，疾病复发、进展或死亡风险降低达60%

01月17日

来源：君实医学公众号

近日，由上海交通大学医学院附属胸科医院陆舜教授牵头开展的特瑞普利单抗联合化疗用于可切除非小细胞肺癌（NSCLC）围手术期治疗的III期NEOTORCH研究获国际顶尖权威期刊《美国医学会杂志》 (Journal of the American Medical Association, JAMA ) 发表( 影响因子[IF] =120.7)，成为全球首个登顶JAMA主刊的肺癌围手术期（涵盖新辅助和辅助治疗）免疫治疗研究。

本文的通讯作者是上海交通大学医学院附属胸科医院陆舜教授，共同第一作者是上海交通大学医学院附属胸科医院陆舜教授，南昌大学第一附属医院张伟教授，湖南省肿瘤医院邬麟教授、王文祥教授, 同济大学附属上海市肺科医院张鹏教授。

NEOTORCH研究（NCT04158440）是全球首个抗 PD-1单抗用于NSCLC围手术期（涵盖新辅助和辅助治疗）治疗达到无事件生存期（EFS）阳性结果的III期临床研究。自2023年NEOTORCH研究在ASCO全体大会系列会议（ASCO Plenary Series）4月会议以及 ASCO年会上公布EFS期中分析结果，获得了国际学者的广泛关注；此次再获国际顶尖期刊 JAMA （SCI影响因子排名TOP 4）全文发表，体现了国际学术界对特瑞普利单抗及全球首创的 “3+1+13” 围手术期免疫治疗模式的高度认可，彰显了“中国学者+本土新药”组合的强劲实力。该研究是特瑞普利单抗第二项登顶JAMA主刊的III期研究，由此特瑞普利单抗成为首个两度登顶 JAMA主刊的国产PD-(L)1抑制剂 ，为可切除III期NSCLC患者带来更多治愈可能，树立肺癌围手术期治疗新标杆。研究结果显示：

与单纯化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗用于 可切除III期NSCLC患者围手术期治疗并在后续进行特瑞普利单抗单药巩固治疗，显著延长了主要终点EFS（研究者评估的中位EFS为尚未达到 vs. 15.1个月，P<0.001），将疾病复发、进展或死亡风险降低60%(HR=0.40, 95%CI: 0.28-0.57)，同时特瑞普利单抗联合化疗组的 总生存期（OS）也显示出明显的获益趋势 。
与单纯化疗相比，在盲态独立中心病理（BIPR）评估的主要病理缓解（MPR）率和完全病理缓解（pCR）率方面，特瑞普利单抗联合化疗组均明显更优，MPR率和pCR率分别为48.5% vs. 8.4%和24.8% vs. 1.0%。此外，对比单纯化疗，联合特瑞普利单抗新辅助治疗为更多的患者带来了根治性手术切除的机会，手术切除率分别为82.2% vs. 73.3%。
两组治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率相似，未发现新的安全性信号。

基于该研究取得的卓越成果，2023年12月，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准特瑞普利单抗联合化疗围手术期治疗，继之特瑞普利单抗单药作为辅助治疗，用于可切除IIIA-IIIB期NSCLC的成人患者，成为我国首个获批的肺癌围手术期疗法，引领我国NSCLC围手术期免疫治疗迈入“3+1+13”新时代。

来源： JAMA 官网

NEOTORCH研究（NCT04158440）是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在比较特瑞普利单抗或安慰剂联合化疗用于可切除 II-III期NSCLC患者围手术期治疗的疗效和安全性。研究共纳入501例II-III期NSCLC患者，以1:1的比例随机接受特瑞普利单抗（240mg, Q3W）或安慰剂联合化疗术前3周期及术后1周期围手术治疗（鳞癌患者化疗方案为紫杉类+铂类，非鳞癌患者化疗方案为培美曲塞+铂类），随后接受特瑞普利单抗（240mg, Q3W）或安慰剂巩固治疗13周期（即：“3+1+13”治疗模式）。研究按照疾病分期（II期 vs. IIIA期 vs. IIIB期）、PD-L1表达状态（≥1% vs. <1%或无法评估）、拟手术方式（全肺切除术 vs. 肺叶切除术）和组织学分型（鳞癌 vs. 非鳞癌）进行分层。主要终点为研究者评估的III期及II-III期患者的EFS、BIPR评估的III期及II-III期患者的MPR。次要终点包括OS、独立评审委员会（IRC）评估的EFS、pCR、无病生存期（DFS）和安全性等。此次报告的是III期患者的EFS期中分析结果。

该研究是目前纳入中国最大样本可切除 III期NSCLC患者的围手术期前瞻性III期临床研究，共纳入404例III期NSCLC患者（特瑞普利单抗联合化疗组202例，安慰剂联合化疗组202例），中位年龄为62岁，男性占比92%。两组基线人口统计学和疾病特征均衡。所有患者均接受了至少1周期的新辅助治疗，约90%的患者接受了3周期新辅助治疗。新辅助治疗后，特瑞普利单抗联合化疗组患者有82.2%的患者接受了手术，其中95.8%的患者实现R0切除。相比安慰剂联合化疗组（73.3%的患者接受手术，92.6%达到R0切除），联合特瑞普利单抗为更多的患者带来了根治性治疗机会。

联合特瑞普利单抗，显著延长EFS，将疾病复发、进展或死亡风险降低60%

截至2022年11月30日，中位随访18.3个月，结果显示：

与安慰剂联合化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗显著延长患者EFS，研究者评估的中位EFS为尚未成熟 vs. 15.1个月，将疾病复发、进展或死亡风险降低 60%（HR=0.40；95%CI：0.28-0.57)，双侧P<0.001。两组的1年EFS率和2年EFS率分别为84.4% vs. 57.0%和64.7% vs. 38.7%（图1）。IRC评估的EFS也显示出相似的结果（HR= 0.40; 95% CI: 0.27-0.57)。

图1. 研究者评估的III期患者的EFS

亚组分析显示，所有关键亚组中均观察到特瑞普利单抗联合化疗组的EFS获益（图2）。其中PD-L1 表达亚组分析显示，无论PD-L1表达状态如何，特瑞普利单抗联合化疗组的EFS均可获益（患者PD-L1表达无法评估 vs. <1% vs. 1-49% vs. ≥50%亚组的HR分别为 0.44 vs. 0.65 vs. 0.31 vs. 0.31）。

图2. EFS亚组分析

联合特瑞普利单抗，明显提高MPR和pCR率，分别高达单纯化疗的6倍和25倍

特瑞普利单抗联合化疗组的MPR率明显更优，是安慰剂联合化疗组的6倍（两组BIPR评估的MPR率分别为48.5% vs. 8.4%）。同时，特瑞普利单抗联合化疗组的pCR率也较安慰剂联合化疗组提高了25倍，两组BIPR评估的pCR率分别为24.8% vs. 1.0%。

表1. 疗效数据（截至2022年11月30日）

NE：尚未达到

对比术后未达到MPR和pCR的患者，达到MPR （图3）和pCR的患者具有更长的EFS。此外，值得注意的是，对于未能从免疫新辅助治疗中获益的患者（未达到MPR和pCR的患者），联用特瑞普利单抗辅助治疗及单药巩固治疗较安慰剂治疗明显延长了EFS，具有明显的EFS获益。

图3. MPR与EFS的相关性分析

联合特瑞普利单抗，显著延长DFS，为患者带来更长生存期

至数据截断日，特瑞普利单抗联合化疗组研究者评估的中位DFS尚未达到，而安慰剂联合化疗组为19.3个月；特瑞普利单抗联合化疗显著改善患者DFS，将疾病复发或死亡风险降低 50%（HR=0.50；95%CI: 0.33-0.76），IRC评估的DFS也显示出相似的结果（表1）。

OS描述性分析显示，特瑞普利单抗联合化疗组有明显的OS获益趋势（表1和图4），两组中位OS分别为尚未达到 vs. 30.4个月，HR=0.62（95% CI: 0.38-1.00）。

图4. OS分析

联合特瑞普利单抗，整体安全性可管理，且不会影响围手术期治疗给药

截至2022年11月30日，两组在特瑞普利单抗或安慰剂给药的中位持续时间、新辅助、辅助和维持治疗阶段的治疗周期数相似（中位治疗周期数分别是：13.5 vs. 11.0、3.0 vs. 3.0、1.0 vs. 1.0和13.0 vs. 13.0），提示联合特瑞普利单抗治疗并不会影响围手术期治疗的给药 。

两组治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率相似，未发现新的安全性信号。特瑞普利单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组分别有99.5%和98.5%的患者发生TEAE，两组在≥3级TEAE（63.4% vs. 54.0%）、因TEAE导致特瑞普利单抗或安慰剂停药（9.4% vs. 7.4%）和致死性AE（3.0% vs. 2.0%）的发生率相似，而特瑞普利单抗联合化疗组的免疫相关不良事件（irAE）发生率较安慰剂组高（42.1% vs. 22.8%）。

综上，与单独化疗相比，中国原创“3+1+13” 治疗模式——特瑞普利单抗联合化疗围手术期治疗后特瑞普利单抗单药巩固治疗，可显著延长可切除III期NSCLC患者的EFS、明显提高MPR和pCR率。无论肿瘤分期、组织亚型及PD-L1表达如何，EFS均可获益，同时OS也显示出明显的获益趋势。未观察到新的安全性信号，安全性可预期、可管理。

文章转载自君实医学公众号。

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与单纯化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗用于可切除III期NSCLC患者围手术期治疗并在后续进行特瑞普利单抗单药巩固治疗，显著延长了主要终点EFS（研究者评估的中位EFS为尚未达到 vs. 15.1个月，P<0.001），将疾病复发、进展或死亡风险降低60%(HR=0.40, 95%CI: 0.28-0.57)，同时特瑞普利单抗联合化疗组的总生存期（OS）也显示出明显的获益趋势。