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【超凡联盟】郭善娴教授：SCLC治疗的进展与挑战，免疫联合方案、ADC及靶向治疗的多维探索

01月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

如今，广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的治疗已经迈入了新的纪元，由传统的一线化疗模式转变为创新的免疫治疗联合化疗模式。为了进一步提升疗效并延长患者的生存期，临床研究者们的探索从未止步。联合治疗方案的优化、新型药物如抗体偶联药物（ADC）的兴起以及精准靶向治疗的持续尝试，正共同塑造着SCLC临床治疗的新格局。

【肿瘤资讯】特邀江西省肿瘤医院郭善娴教授进行专访，深入解读SCLC治疗前沿进展，并展望这一领域未来的探索方向。

本期特邀专家—郭善娴教授

郭善娴

科室副主任，医学博士，硕士生导师

江西省肿瘤医院胸部肿瘤内科
美国哈佛大学访问学者
江西省肺癌研究所副所长
江西省抗癌协会小细胞肺癌专委会主委
江西省抗癌协会肿瘤靶向治疗青委会常委
中国抗癌协会肿瘤转移专业委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会青年委员
中国医药生物技术协会转化医学分会委员
华东地区介入呼吸病协助组青年委员
主持国家自然科学基金及发表SCI论文多篇
参编译著《恶性肿瘤TNM分期(第七版)》

新突破——ES-SCLC一线免疫治疗进展

郭善娴教授：IMpower133研究成功开辟了基于免疫联合化疗的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线治疗新模式，成功地为患者带来生存改善，2023年的各大研究中，我们注意到除了采用该模式取得成功的研究外，还有再额外联合抗血管生成药物达到更好疗效的创新模式。可以说，2023年是ES-SCLC一线治疗大丰收的一年，临床医师和患者都将有望迎来更多候选药物。

III期EXTENTORCH研究于2023年ESMO大会中报告了结果。这是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、III期临床研究，探索特瑞普利单抗或安慰剂联合依托泊苷及铂类方案治疗ES-SCLC的疗效和安全性。PFS方面，数据截止2023年2月，中位随访11.8个月时，特瑞普利单抗组对比安慰剂组显著改善了PFS（5.8个月vs. 5.6个月，HR 0.667；P=0.0002），两组的1年PFS率分别为18.1%和4.9%，提高了接近15%。OS方面，数据截止2023年4月，特瑞普利单抗组对比安慰剂组显著改善了OS（14.6个月 vs. 13.3个月，HR 0.798；P = 0.0327)，两组1年OS率分别为63.1%和54.9%，安全性方面特瑞普利单抗联合化疗的安全性与既往研究报道一致，未观察到新的安全性信号。

ETER701研究在免疫联合化疗的基础上增加了此前已经获批于ES-SCLC三线治疗的安罗替尼，这是一项随机、双盲、平行对照、多中心III期临床研究，旨在探索安罗替尼+依托泊苷+卡铂±贝莫苏拜单抗一线治疗ES-SCLC患者的疗效和安全性，结果公布于2023年WCLC，不过此次尚未公布安罗替尼+化疗组的疗效。其中，四药组对比化疗组显著改善了PFS（6.93个月vs. 4.21个月，HR 0.32，95%CI 0.26-0.41; P＜0.0001），6个月PFS率对比达到了59.11% vs. 16.55%，12个月PFS率分别为27.91% vs. 2.29%，而在OS方面，四药组对比化疗组取得了显著的生存改善（19.32个月 vs. 11.89个月，HR 0.61，95%CI 0.46-0.79；P=0.0002），中位OS接近20个月，12个月的OS率分别达到64.12%和49.00%，24个月的OS率分别为41.83%和24.24%。

RATIONALE-312是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期研究，旨在比较替雷利珠单抗+化疗与安慰剂+化疗用于ES-SCLC一线治疗的疗效和安全性，研究结果公布于2023年WCLC。数据截至2023年4月，中位随访时间为14.2个月时，替雷利珠单抗联合化疗组对比单纯化疗组，显示出具有显著统计学意义的OS获益（15.5个月 vs. 13.5个月, HR 0.75，95%CI：0.61-0.92，P=0.0035），两组的1年OS率分别为62.7% vs. 58.4%，2年OS率分别为 33.2% vs. 22.4%，3年OS率分别为25.0% vs. 9.3%，这项研究的亮点在于提供了3年的长生存随访数据。从结果看来，在替雷利珠单抗联合化疗组观察到了免疫治疗的拖尾效应为患者带来的长期生存获益，四分之一的患者通过治疗可以活过3年，已经几乎颠覆了此前对于ES-SCLC的认知。其他数据方面，替雷利珠单抗联合化疗组显著改善了PFS（4.8个月 vs. 4.3个月，HR 0.63，95%CI:0.51-0.78；P<0.0001），取得了更优秀的缓解表现（ORR：68.3%vs. 61.7%，中位DoR:4.3个月 vs. 3.7个月）。而在安全性方面，两组发生≥3级TRAEs发生率为85.5% vs 86.0%，其中最常见的（≥10%的患者）为血液学毒性。

新希望——ES-SCLC二线及后线治疗迎ADC新秀

郭善娴教授：二线治疗中，除了常规的化疗方案，抗体偶联药物（ADC）的发展带来了新的希望，其中，值得关注的是靶向B7-H3的DS-7300。

B7-H3是一种I型膜糖蛋白，是B7免疫调节配体家族的重要成员，在抗原呈递细胞上表达，与PD-1一样也属于免疫检查点。近年来的研究显示，B7-H3的异常表达与癌症的发生和进展密切相关，在肺癌（包括非小细胞肺癌与小细胞肺癌）、胰腺癌、原发性肝癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、咽喉癌、黑色素瘤等多种肿瘤组织中都有异常表达。不过，不同于PD-1有明确的配体PD-L1，B7-H3的配体目前还缺乏足够的了解，因此对于其具体参与免疫调节的机制还有待更深入研究，但是靶向B7-H3的药物已经取得了令人瞩目的突破。

2023年WCLC大会中，DS-7300公布了两项值得关注的研究进展。一项是I/II期临床试验DS7300-A-J101，这是一项纳入晚期、不可切除或转移性实体瘤患者（N≈205）的分阶段研究，分为剂量递增阶段和剂量扩展阶段。本次WCLC大会报告的1阶段SCLC队列（n=22）数据显示，在这些未接受过既往2线系统治疗的患者中，21例疗效可评估的患者的ORR达到了52.4%，中位持续缓解时间（DoR）为5.9个月，中位PFS达到了5.6个月，中位OS则达到了12.2个月，不良反应则主要为恶心、疲劳、贫血、呕吐等。

另一项研究则仍在进行中，这项全球、多中心、II期研究则针对既往接受过1-3线治疗的ES-SCLC患者，计划纳入80例患者，按1：1随机分组接受DS-7300 8mg/kg或12mg/kg，直到出现无法耐受的毒性、疾病进展或患者撤回知情同意。根据患者既往是否接受过PD-1/PD-L1单抗治疗（是或否）以及无化疗间隔期（CTFI）进行分层（3个分层：二线、三线和四线治疗前CTFI <90天 vs CTFI ≥90天）。主要终点是盲态独立中心评审委员会（BICR）评估的ORR。预计研究完成日期为2024年11月。

新思路——联合模式优化、生物标志物探索、精准靶向治疗

郭善娴教授：小细胞肺癌侵袭性较强，进展较快，容易发生转移，因此更应该在一线治疗中（患者体力状况最好的时候）使用更强效有力的治疗方案，给予患者长期的PFS，因此未来的探索方向应当还是在一线治疗。基于当前取得的临床研究结果，抗血管生成药物在ES-SCLC的一线治疗中是否可以以联合治疗形式更多参与，我们期待看到相关的临床探索。

生物标志物方面，通过生物标志物的探索可以进一步筛选免疫治疗优势人群，目前在ES-SCLC的免疫治疗中，PD-L1等生物标志物未能起到关键性指导作用，我们需要寻找更精准的生物标志物，精准筛选患者，取得更好的疗效。

靶向治疗方面，不同于NSCLC，ES-SCLC的靶向治疗迟迟未能取得突破，虽然此前有关于分子分型的研究报道，但对于靶向治疗并未起到指导作用，我们期待找寻到在ES-SCLC中起重要作用的驱动基因或信号通路，探索更高效的靶向治疗方案。

责任编辑：肿瘤资讯-TY
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS