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【Lancet Haematol】口服 vs 注射，同样是地西他滨，究竟哪种给药方式更胜一筹？

01月14日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

骨髓增生异常综合征（MDS）是一种髓系恶性肿瘤，其特征包括体细胞突变、无效造血和外周血血细胞减少。此外，该病的进展风险较高，可能发展为急性髓系白血病。尽管目前唯一已知的治愈方法是异基因造血干细胞移植（HSCT），但不是所有骨髓增生异常综合征患者都适合接受这种治疗。对于高危骨髓增生异常综合征患者和一些低危患者来说，DNA甲基转移酶抑制剂地西他滨（decitabine）和cedazuridine是标准治疗方法，可以改善疾病情况。其中，地西他滨存在多种临床给药方式，近日，来自美国MD安德森癌症中心的学者在Lancet Haematol杂志上发表了一项3期临床研究，旨在比较口服地西他滨联合cedazuridine与静脉注射地西他滨的安全性和药代动力学，结果显示，口服地西他滨-cedazuridine在药理学和药效学上与静脉注射地西他滨等效。【肿瘤资讯】将相关内容进行了整理，以飨读者。

口服地西他滨-cedazuridine与静脉注射地西他滨治疗骨髓增生异常综合征和慢性粒-单核细胞白血病的比较（sure）——一项注册、随机、交叉、药代动力学、3期研究

研究背景

MDS的主要治疗方法包括支持治疗（如输血和集落刺激因子）以及靶向药物治疗，其中去甲基化药物（HMA）是一类重要的靶向药物。HMA通过抑制DNA甲基转移酶来发挥其去甲基化的作用，从而改善MDS的症状和生存期。

目前已批准用于MDS患者的两种HMA药物都需要非口服方式给药，这对需要长期治疗的老年患者群体来说负担较重。而COVID-19疫情又增加了非口服治疗方式下的感染风险。一项调查显示，接受非口服HMA治疗的MDS患者中有70%倾向于选择口服治疗方式。

HMA（如地西他滨）口服生物利用度低的主要原因是肠道和肝脏中的胞嘧啶核苷脱氨酶可以快速降解药物。为了提高口服地西他滨的体内暴露量，研究人员开发出了胞嘧啶核苷脱氨酶抑制剂cedazuridine。一项1期研究发现，口服地西他滨（30-40mg）和cedazuridine（100mg）联合用药可产生与静脉注射地西他滨相近的全身暴露量。另一项2期研究进一步证实，口服地西他滨（35mg）和cedazuridine（100mg）可以产生与静脉注射地西他滨相似的地西他滨浓度、DNA去甲基化效应和安全性特征，初步疗效也令人鼓舞。

本研究旨在比较口服地西他滨-cedazuridine联合治疗与静脉注射地西他滨单独治疗在骨髓增生异常综合征患者中的药代动力学特征、临床疗效和安全性。

研究设计

本研究为一项多中心、开放标签、交叉设计的3期注册研究，纳入了MDS或慢性骨髓增生性白血病患者以及急性髓系白血病患者，分为两个独立的患者组，这里仅报告骨髓增生异常综合征或慢性骨髓增生性白血病患者的结果。研究者在加拿大和美国37家学术和社区诊所招募了18岁或以上、符合接受静脉地西他滨治疗条件、东部合作肿瘤学组织功能状态0-1级、预期生存期至少3个月的患者。

患者随机分为（1:1）口服地西他滨-cedazuridine组（每日一次口服含35mg地西他滨和100mgcedazuridine的固定剂量组合片）或静脉地西他滨组（每日1小时连续静脉输注含20mg/m2地西他滨）进行28天一个疗程治疗，然后在下一个疗程进行另一种给药形式治疗。从第三个疗程开始，所有患者均口服地西他滨-cedazuridine治疗，直至停止治疗。

主要终点为第一个和第二个疗程5天内口服地西他滨-cedazuridine与静脉地西他滨的总地西他滨暴露量。研究结束后，所有患者转入维持治疗研究（ClinicalTrials.gov编号NCT03306264）。

研究结果

患者特征

本研究于2018年2月8日开始，2021年6月7日完成。本研究纳入138例患者，其中有5例（4%）未接受治疗，133例（96%）被纳入疗效和安全性分析。大多数（110[83%]）接受治疗的受试者来自美国的中心；其余23例（17%）从加拿大的研究中心纳入。中位随访时间为966日（IQR 917~1050）。

在133例接受治疗的受试者中，117例（88%）患者诊断为MDS，其余16例患者为慢性粒单核细胞白血病。133例受试者中的129例（97%）接受了至少2个治疗周期。受试者接受的中位治疗周期为9（IQR 4-17）个。100例（75%）受试者至少有1次给药延迟；一半以上（72[54%]）的受试者至少减少了1个给药周期。中位治疗时间为8.18个月（IQR 3.9~17.7），78例（59%）患者治疗至少6个月，52例（39%）患者治疗超过12个月。停止治疗的最常见原因是接受异基因HSCT（27 [20%]）。131例（98%）接受治疗的受试者被纳入非配对的药代动力学分析；由于样本完整性问题，2例受试者的数据被排除。在接受治疗的133例受试者中，共有123例（92%）有配对的药代动力学样本，并被纳入主要终点分析。

平均血浆地西他滨浓度-时间曲线

口服地西他滨-cedazuridine和静脉注射地西他滨之间的地西他滨5日AUC 0~24的几何最小二乘均值比值在80%~125%的预设范围内。静脉给药后的峰值浓度高于口服给药后（图1A）。在大多数患者中，静脉给药后长达4小时，在大多数患者中，口服给药后长达6小时，血浆浓度仍高于定量下限（图1B）。地西他滨-cedazuridine在第二次给药（第二天）达到稳态，口服地西他滨-cedazuridine后的地西他滨清除阶段与静脉给药相似，因此半衰期和暴露窗相似。

图1 平均血浆地西他滨浓度-时间曲线（AUC）

疗效

133例MDS患者中有117例（88%）可评估疗效。慢性粒单核细胞白血病的结果将单独报告。总缓解率为62%（95% CI 53~70；133例受试者中的82例）。可评价的受试者中，70%（50~69；117例受试者中82例）有临床缓解，缓解率为25%（17~34；29例受试者）达到完全缓解。至首次缓解的中位时间为58天（IQR 35~116），至最佳缓解的中位时间为100天（56~160）。最佳缓解的中位持续时间为371天（95% CI 289~439），完全缓解的中位持续时间为430天（355~568）。

在133例接受治疗的受试者中，54例（41%）在基线时依赖红细胞输血。28例（52%，95% CI 38-66）受试者在研究期间不再接受红细胞输注。同样，在基线时需要输注血小板的12例受试者中，有6例（50%，21~79）不再依赖血小板输注。在每种输血类别中，有1 /3的受试者（基线时依赖红细胞输注的54例受试者中的18例[33%]和基线时依赖血小板输注的12例受试者中的4例[33%]）至少连续112日不依赖输血。

133例受试者中有62例[47%]进展为急性髓系白血病或死亡。中位无白血病生存期为31.7个月（95% CI 22.1~不可评估），中位总生存期为31.8个月（95% CI 28.0~不可评估）；58例（44%）接受治疗的受试者在研究期间死亡（图2）。

图2 无白血病生存率和总生存率

安全性事件

与口服地西他滨-cedazuridine治疗相关的最常见治疗中出现的不良事件包括血小板减少症、中性粒细胞减少症、贫血、白细胞减少症、疲劳和恶心。最常见的3级或更严重不良事件包括血小板减少（81[61%]/133例受试者）、中性粒细胞减少（76[57%]/133例受试者）和贫血（67[50%]/133例受试者）。在1~2个周期中，口服地西他滨-cedazuridine组和静脉注射地西他滨组的严重不良事件发生率分别为31%（40 /130例受试者）和18%（24 /132例受试者）。在前两个治疗周期中，接受口服地西他滨-cedazuridine治疗的患者发生食欲下降和恶心的比例高于接受静脉注射地西他滨治疗的患者，但这一差异不显著。

研究结论

口服地西他滨-cedazuridine在药理学和药效学上与静脉注射地西他滨等效。对于MDS或慢性粒-单核细胞白血病患者，本研究结果支持使用口服地西他滨-cedazuridine作为地西他滨静脉给药的安全有效替代方案。

研究者说

本研究是第一项注册研究，证明HMA口服制剂和静脉制剂在AUC暴露方面具有同等药代动力学特征。

研究结果显示，口服给药和静脉给药的全身AUC暴露没有显著差异（几何最小二乘均值比98.93%，90% CI 92.66~105.60）。去甲基化率的差异小于1%，表明两种给药方式在药效学上等效。此外，研究还发现不同给药顺序（即首先给予口服或静脉给药治疗）之间的去甲基化差异很小，表明给药顺序对疗效没有影响。

HMA治疗的效果符合预期，与以往比较口服地西他滨-cedazuridine和静脉给药地西他滨的临床2期研究结果相一致。这些数据支持口服和静脉给药HMA在MDS或慢性骨髓增生性白血病患者中的生物学效应是等同的结论。

尽管本研究采用开放设计可能存在一定偏差，但考虑到所有受试者接受的药物和评估方法都是一致的，设计本身不应影响结果。此外，包含慢性骨髓增生性白血病在内的研究人群设置与以往研究一致。总体来说，本研究为口服HMA在MDS或慢性骨髓增生性白血病患者中的应用提供了初步证据。

参考文献

Garcia-Manero G, McCloskey J, Griffiths EA, et al. Oral decitabine-cedazuridine versus intravenous decitabine for myelodysplastic syndromes and chronic myelomonocytic leukaemia (ASCERTAIN): a registrational, randomised, crossover, pharmacokinetics, phase 3 study. Lancet Haematol. 2024;11(1):e15-e26. doi:10.1016/S2352-3026(23)00338-1

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee