近年来，头颈部肿瘤的治疗手段不断丰富，放疗与其他治疗手段的联合应用越来越常见。放疗与手术治疗结合，既能保证手术切除的彻底性，又能减少手术后复发的可能性，而放免联合也具有一定的协同作用，已在复发或转移性头颈部鳞癌中应用广泛，在局晚期头颈部鳞癌中也具有治疗潜力。
【肿瘤资讯】特邀江苏省肿瘤医院郭文杰教授，分享临床实践中放疗相关的准备工作，以及放免联合的治疗前景。
本期特邀专家—郭文杰 教授
江苏省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
江苏省抗癌协会神经专业委员会副主任委员
江苏省肿瘤防治联盟淋巴专业委员会委员
中华医学会放射肿瘤治疗学分会放射外科学分会学组筹备委员
江苏省医师协会结直肠肿瘤专业委员会多学科诊疗（MDT）学组委员
从事肿瘤放射治疗工作30余年，擅 长鼻咽癌等头颈恶性肿瘤，腹部肿瘤，淋巴瘤的放疗，化疗及综合 治疗和精准治疗。发表SCI及核心期刊论文30余篇，参与多项省级 重大课题研究。副主编人卫版《肿瘤放射肿瘤学》教材一部。副主 译《血液肿瘤放射治疗》一部。
头颈部肿瘤放疗前准备与口腔黏膜炎护理
郭文杰教授：对于从事放疗的工作人员而言，接触的患者主要分为两类：一类是手术后需要接受放疗的，另一类则是完全依靠放疗进行根治性治疗的患者。在开始治疗之前，明确诊断至关重要。一旦确诊，我们会根据患者的具体分期制定个性化的治疗方案。
头颈部肿瘤的不同发病部位、肿瘤分期以及治疗可能带来的并发症等因素都可能对头颈肿瘤患者的结构和功能造成不同程度的损害，进而显著降低他们的生活质量。因此，在制定治疗方案时，我们必须权衡患者的深层获益、生活质量、社会功能以及器官功能等多个方面，以平衡最佳疗效与风险。
对于鼻咽癌、口腔癌、下咽癌、喉癌等，放疗是一种非常有效的治疗手段，有时甚至能取得极好的治疗效果。同时，放疗还可以与其他药物联合使用，作为保留器官功能的根治性方法或作为术后辅助治疗。
为了确保治疗的顺利进行，患者在放疗前需要进行一系列的准备工作。这包括放疗前的评估、体位的固定以及模拟定位等步骤。除了常规的准备工作外，心理准备同样重要。许多患者对放疗并不熟悉，因此需要对其进行心理疏导，向他们解释放疗的过程、照射时间以及在综合治疗中的地位。头颈部肿瘤患者在初次放疗时最为重要，因为一旦出现病情进展或复发，放疗可能是一把双刃剑，它既能治疗肿瘤，也可能对正常组织造成损伤，影响患者发音、吞咽等功能。为了减轻患者对放疗的恐惧感、增加他们对治疗过程的认识，我们应该与他们进行详细沟通，使患者更好地配合完成整个治疗过程。
在放疗前一到两周内，患者需要完成口腔检查，以处理口腔内可能存在的问题，如龋齿等。放疗后三年内一般不建议拔牙，否则可能导致放射性骨髓炎发生。除了口腔检查外，患者的营养筛查和评估在放疗前、中、后都同样重要。对于有吸烟习惯的患者，建议戒烟戒酒。此外，还需要进行实验室检查、心肺功能评估等。对于某些特殊类型肿瘤或无法进行手术的患者，如上颌窦癌等，可能需要采取额外措施来确保放疗的顺利进行。例如进行上颌窦开窗手术以便引流出分泌物或改善上颌窦内的乏氧状态等。这些措施不仅有助于保证治疗的顺利进行，还能提高治疗效果。
放射治疗中的一个重要环节是体位固定，需要遵循一定的原则以确保患者的舒适性。模拟定位是在体位固定后，通过模拟机的扫描定位技术来实现精准治疗，对于头颈部肿瘤一般采用CT扫描，每层厚度3毫米左右，以便于精确勾画靶区包括肿瘤部位和正常器官等，在某些单位可能还会应用PET-CT和磁共振等图像融合技术以进一步提高定位的精确性。
靶区勾画是放疗科医生的一项重要工作，类似于手术医生进行的手术操作。它需要根据模拟CT采集的图像结合其他影像学资料和患者的病情，来确定肿瘤区域及周围危及器官和正常组织等的勾画。放疗计划是由物理师完成的，它是精准治疗中的关键环节之一。放射治疗实际上是一个团队合作的过程，需要医生、物理师共同努力，完成对肿瘤精准治疗前的准备和实施工作。
大约90%以上的患者，在接受放化疗期间可能会出现口腔黏膜炎，接受常规单纯放疗或同步放化疗患者的3~4级口腔黏膜炎的发生率甚至可能达到30%以上。
放疗相关并发症程度参考RTOG损伤分级标准处理。对于不同程度的并发症，处理方式各不相同。一般而言，建议患者保持口腔卫生，多漱口，并尽量吃软质流食，进食后也要漱口。此外，使用一些放射防护药物、抗炎消肿的漱口水，以减轻黏膜反应、促进黏膜修复。如果黏膜炎较为严重，会在营养支持的基础上，考虑使用抗生素和止痛药物[1,2]。
免疫治疗在头颈部肿瘤中举足轻重，探寻其与放疗协同生效的理论基础
郭文杰教授：免疫治疗近年来备受关注，虽然手术、化疗和放疗是传统的治疗方式，而免疫治疗为肿瘤治疗带来新的希望。目前，免疫治疗主要涉及PD-1、PD-L1等单抗药物。在头颈部肿瘤中，PD-1和PD-L1已成为复发或转移性头颈部鳞癌的一线治疗方案。然而，对于初治的头颈部肿瘤患者，免疫治疗尚未达到理想状态，仍处于研究阶段。
在鼻咽癌治疗中，我们看到了国产免疫治疗药物的曙光，如卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗。这些药物已获批用于复发或转移性鼻咽癌的一线治疗。在RATIONALE309研究[3]中，替雷利珠单抗联合化疗在复发或转移性鼻咽癌中显示出具有临床意义的PFS改善，此外，这种联合治疗表现出OS的获益趋势，以及下一线治疗后的PFS2的改善。由于替雷利珠单抗的Fc段改造，其不良反应相对较轻且安全性可控。
随着免疫联合化疗在头颈部肿瘤治疗中的进一步应用，研究者也在探索免疫联合放疗的新型治疗策略。研究表明，免疫联合放疗可以产生协同作用。放疗不仅对肿瘤有直接作用，还可以调节免疫微环境，将其从免疫荒漠型转变为炎性浸入型。这为放疗和免疫治疗的联合临床研究提供了理论基础。潜在的临床应用策略包括：在寡转移病灶的大分割放疗基础上联合免疫、标准放化疗联合免疫以及标准免疫治疗联合放疗[4]。
然而，放疗对免疫的影响是一把双刃剑。它在激活免疫的同时也存在抑制作用，如促进TGFb释放，CSF-1激活免疫抑制性细胞MDSC、Treg[5]。另一方面，肿瘤的血管系统异常和功能失调会导致肿瘤细胞乏氧并形成放疗抗拒。但免疫检查点抑制剂可以通过T细胞依赖途径诱导血管正常化，改善瘤类乏氧微环境和T细胞浸润，从而增加肿瘤组织的放疗敏感性[6]。因此二者联合协同增效，可能产生1+1>2的效果。
在头颈部肿瘤中，除了鼻咽癌外，其他肿瘤通常首选手术切除，术后再进行综合治疗。然而，越来越多的可切除头颈部肿瘤也采用新辅助治疗方法。在保喉方面，新辅助治疗取得了许多良好的结果，改善了患者的病理缓解率，提高PFS和OS，并改善生活质量。遗憾的是，在头颈部肿瘤中，大分割放疗的应用并不普遍，通常在转移病灶方面会进行应用。目前的大分割概念较为模糊，一般而言，多病灶的放疗优于单病灶放疗。对于转移病灶，大于4Gy甚至6-8Gy的单次剂量放疗优于小剂量放疗。虽然头颈部肿瘤的原发病灶中放疗与免疫的联合还有许多值得探索的方面，但针对转移病灶的大分割放疗联合免疫已经产生了协同效应和免疫远隔效应。总之，免疫治疗为头颈部肿瘤患者，尤其是复发或转移的患者带来了许多获益，从真实世界和研究数据中可以看到这一趋势。
探索放疗联合免疫治疗的未知领域：克服挑战与寻找新的突破口
郭文杰教授：关于放疗联合免疫治疗的最新进展，我们仍在探索和学习中。在临床实践中，我们看到头颈部肿瘤的功能性手术给患者的心理和生理带来了很大阴影。所以，我们也在思考，如果在手术前对局部晚期头颈部肿瘤进行新辅助治疗，缩小肿瘤后再进行手术，可以减少患者后续治疗的痛苦，并提高生活质量。在新辅助免疫联合放疗方面，许多学者和研究做了大量工作。
另外，有研究尝试在局部晚期头颈部鳞癌患者中于同期放化疗基础上联合PD-L1抗体以增加疗效，但结果显示并不能延长中位PFS[7]，这并非是一个令人满意的结果。在2021年的ESMO上，有研究结果也证实免疫治疗+抗EGFR单抗靶向+放疗相比靶向+放疗的方案，并没有明显的优势[8]。
此外，还有诸多进行中的相关临床研究，如“评估术后同期放化疗联合替雷利珠单抗用于具有高危因素的头颈部鳞癌患者的多中心、单臂、II 期临床研究”等，期待未来进一步的研究结果公布。
放疗与免疫治疗在头颈鳞癌中确实具有协同效应。尽管结果不尽如人意，但大家仍在积极开展这方面的研究。特别是在可切除头颈部肿瘤的减瘤手术中，如何通过免疫治疗的加入提高手术成功率、改善患者生活质量、延长PFS和OS，这需要多学科的充分沟通和协调。
目前，我们中心接收的大部分患者仍是术后接受治疗的患者。在2022年ESMO的更新指南中，已明确指出术后有高危因素的患者需要进行同步放化疗，并在同步放化疗的基础上加用抗EGFR单抗。
此外，还有其他靶向药物如抗血管生成药物在头颈肿瘤中也有应用。然而，在同步治疗中，免疫治疗尚未明显获益。对于治疗前有高危因素的患者，免疫治疗是否有效？我们期待这些研究能给我们带来更好的结果。
[1] 《中国头颈部肿瘤放射治疗指南（2021年版）》
[2] 头颈部肿瘤放射治疗相关急性黏膜炎的预防与治疗指南（2023年更新版）
[3] Yang Y, Pan J, Wang H,et al. Tislelizumab plus chemotherapy as first-line treatment for recurrent or metastatic nasopharyngeal cancer: A multicenter phase 3 trial (RATIONALE-309). Cancer Cell. 2023 Jun 12;41(6):1061-1072.e4.
[4] Herrera FG, Bourhis J, Coukos G. Radiotherapy combination opportunities leveraging immunity for the next oncology practice. CA Cancer J Clin. 2017 Jan;67(1):65-85.
[5] Demaria S, Golden EB, Formenti SC. Role of Local Radiation Therapy in Cancer Immunotherapy. JAMA Oncol. 2015 Dec;1(9):1325-32.
[6] Wang Y, Liu ZG, Yuan H, Deng W, Li J, Huang Y, Kim BYS, Story MD, Jiang W. The Reciprocity between Radiotherapy and Cancer Immunotherapy. Clin Cancer Res. 2019 Mar 15;25(6):1709-1717.
[7] LEE N Y, FERRIS R L, et al. Avelumab plus standard-of-care chemoradiotherapy versus chemoradiotherapy alone in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre, phase 3 trial [J]. The Lancet Oncology, 2021, 22(4): 450-62.
[8] TAO Y, AUPéRIN A, SUN X, et al. Avelumab-cetuximab-radiotherapy versus standards of care in locally advanced squamous-cell carcinoma of the head and neck: The safety phase of a randomised phase III trial GORTEC 2017-01 (REACH) [J]. European journal of cancer
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