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【医诺学院】有的放矢，精准施策！梳理2023 BRAF突变晚期NSCLC新进展

04月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

（以下内容仅供医学药学专业人士阅读参考，如您非前述专业人士，请离开本页。）

“精准”靶向治疗时代，非小细胞肺癌（NSCLC）患者生存预后获得巨大提升。近年来，随着基因检测技术和新药研发进展，少见驱动变异受到广泛关注。其中，BRAF突变虽然检出率低，但由于我国NSCLC患者基数庞大，因此规范诊疗策略、了解最新进展对BRAF突变晚期NSCLC的精准诊疗及全程管理具有重要意义。

BRAF突变患者预后较差，亟待更优解

BRAF基因是继EGFR、ALK等的有一个重要的驱动基因，BRAF基因突变可导致MAPK下游细胞信号转导通路的持续激活，促使细胞生长、增殖，介导肿瘤发生。BRAF基因突变在NSCLC的发生率为1.5%~3.5%，BRAF V600约占所有BRAF突变的30%-50%，而BRAF V600是其中最常见的突变类型¹。

BRAF V600突变NSCLC与女性、不吸烟、年轻、脑转移、胸膜转移等因素相关，患者往往具有较差预后。BRAF V600突变是肺癌患者预后较差的因素之一。研究显示，BRAF突变NSCLC患者接受常规化疗或免疫治疗的临床获益有限，预后差、总生存期较短。虽然BRAF抑制剂单药靶向治疗BRAF V600突变NSCLC患者展现出抗肿瘤活性，但其治疗效果仍不理想。此外，由于我国肺癌患者基数较大，BRAF突变患者迫切的临床需求仍不容忽视，规范诊疗任重道远。

国内首个BRAF突变晚期NSCLC诊疗共识发布，助力临床诊疗规范

基于肺癌BRAF靶点如何检测及临床用药等问题，国内尚无相应的专家共识。BRAF突变NSCLC发病率低，且无特异性临床表现，因此，在临床实践中选择合适、准确和快速的检测方法，全面筛选出适合靶向药物治疗的目标人群具有重要的临床意义。

由中国抗癌协会肺癌专业委员会发起，整合国内外BRAF突变相关的指南共识和现有的临床研究，结合我国BRAF突变NSCLC诊疗经验，我国首部针对BRAF少见靶点的《中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识》（下文统一称为《共识》）于2023年发布²，其针对BRAF突变的诊断、检测、治疗等给出了详细建议，该共识有望进一步规范我国BRAF突变的NSCLC患者诊疗，促进相关领域诊疗水平提升。

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在检测方面，基因测序是目前推荐的金标准。研究显示BRAF V600 NSCLC患者多表现为肺腺癌，所以建议所有晚期肺腺癌患者都应进行BRAF检测，而不考虑其临床特征。肺腺癌患者术后存在复发风险，分子分型可直接指导复发肿瘤治疗方案的选择。因此，对于诊断为肺腺癌(包括含腺癌成分)的患者需进行包括BRAF基因在内的分子检测。诊断为肺鳞癌的患者，也有一定比例存在驱动基因突变，并能够从靶向治疗中获益。因此我们推荐诊断为晚期NSCLC(包括鳞癌)的患者均进行BRAF基因检测，以期筛选出BRAF阳性患者获得更好的治疗选择。因此《共识》所有经病理学诊断为肺浸润性腺癌（包括含腺癌成分）的患者均应进行BRAF基因突变检测。对于晚期NSCLC患者，BRAF基因检测能够有效筛选BRAF抑制剂获益人群。另外，《共识》推荐采用组织学方法进行基因检测，包括PCR、二代的多基因Panel检测。病理学专家也提出在没有足够组织进行基因检测时，可以采用免疫组化方法作为补充筛查。近年液体活检发展得也十分迅速，组织不够或无法获取时也可以使用外周血标本进行BRAF基因突变检测。

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在BRAF V600突变的治疗方面，《共识》提出建议对于明确BRAF V600突变的晚期NSCLC患者优先选择BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗（如达拉非尼联合曲美替尼；推荐分级：Ⅰ级）。对于无基因检测结果而暂时接受驱动基因阴性治疗选择的晚期NSCLC患者，如果在治疗过程中明确BRAF V600突变，可尽早调整为BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗（如达拉非尼联合曲美替尼），或继续原方案治疗至疾病进展或不耐受再调整为双靶治疗（推荐分级：Ⅰ级）。

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BRAF突变领域捷报频传，双靶“黄金搭档”突破更多可能

《共识》推荐针对BRAF突变NSCLC的靶向治疗方案采用达拉非尼联合曲美替尼（D+T）的双靶方案。BRF113928研究探索了在晚期BRAF V600突变NSCLC患者中，“D”或“D+T”方案的疗效与安全性。此前公布的研究结果显示，既往经治患者使用达拉非尼单药治疗的ORR为33%，而经治患者和未经治疗患者使用D+T的ORR分别达到了68.4%和63.9%。另外，未经治疗患者D+T治疗中位缓解持续时间（DoR）达到了15.2个月，而经治患者为9.8个月。在安全性方面，D+T双靶治疗治疗对比单靶治疗，任何级别的发热或胃肠道不良反应虽有所增加，但是3-4级AE发生率和单靶相似，使用D+T治疗中皮肤相关不良反应明显减少。BRF113928研究提供了首个BRAF突变NSCLC患者的长生存数据，且无论一线、二线治疗，双靶组合都能展现出不错的疗效和安全性³。

一项在中国7个中心进行的单臂、开放标签、多中心的II期研究(NCT04452877)⁴。研究纳入组织学或细胞学证实的BRAF V600E突变阳性、IV期NSCLC（第8版AJCC分期）的成年患者（年龄≥18岁）。截止2021年3月11日，该研究中位随访时间为5个月，入组了初治和经治的BRAF V600突变NSCLC中国患者。这是首个报道BRAF突变中国人群接受达拉非尼联合曲美替尼治疗的初步疗效和安全性的研究。研究结果显示，患者接受达拉非尼联合曲美替尼全线治疗的ORR为75%（95%CI：50.9-91.3），疾病控制率（DCR）为95%（95%CI：75.1-99.9）。由于随访时间较短（数据截止时的中位数为5个月），未达到中位DOR、PFS和OS。4个月时，DOR率为90.0%（95%CI：47.3-98.5），PFS率为91.7%（95%CI：53.9-98.8）。数据截止时，没有患者死亡，6个月的OS率为100%。最常见的AE（≥30%的患者）是发热（45%）、贫血（40%）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高和低蛋白血症（各35%）、中性粒细胞和白细胞计数减少（各30%）。最常见的TRAEs（≥30%的患者）是发热（45%），AST升高（35%），中性粒细胞和白细胞计数减少（各30%）。11名患者（55%）出现了≥3级的AEs；无5级严重AEs。

从数据上来看，全线治疗ORR高达75%，高于既往全球注册研究数据（1L ORR 63.9%），提示达拉非尼联合曲美替尼治疗方案在中国人群中可能具有更优的获益趋势。由于随访时间较短，中位DOR、PFS、OS尚未达到。中国人群与全球人群安全性一致，未观察到新的安全性风险。最常见的不良反应为发热、贫血、AST升高、低蛋白血症、中性粒细胞和白细胞计数减少，其中发热的整体发生率45%。中国人群发热的发生率低于全球注册研究发生率（1L 64%，≥2L 46%）。发热是达拉非尼联合曲美替尼治疗的最常见不良反应，但超过90%的患者仅为1-2级，发热相关处理指南清晰，易于管理，但同时应注意，良好的患者宣教、及时的监测、早发现早处理，这些原则对进行靶向药物相关不良反应的管理必不可少。研究说明达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗疗效优异，安全性可控。

2023年欧洲肺癌大会（ELCC）进一步公布了由北京大学肿瘤医院赵军教授和中国医科大学附属第一医院金波教授牵头的一项D+T方案用于中国BRAF突变NSCLC患者的真实世界研究数据。结果显示，D+T一线治疗的中位PFS长达25个月，12个月PFS率为67%，24个月PFS率为52%，超过半数患者服药超过2年依旧具有临床获益。而化疗和免疫治疗等其他治疗方案的中位PFS仅为8~11个月，提示D+T双靶联合治疗为中国BRAF V600突变NSCLC患者的最佳治疗方案⁵。

基于多项突破性进展，达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗BRAF V600突变晚期NSCLC，已被多个指南推荐为一线标准治疗。同时，在国内获批不到一年就成功进入新版国家医保目录，大大提高了药物可及性，深度惠及广大肺癌少见靶点患者。此外，除了原发BRAF突变外，在临床上也会遇到继发BRAF耐药突变，特别是在三代EGFR-TKI耐药后。EGFR TKI耐药后继发性BRAF突变、BRAF融合及BRAF II/III突变实体瘤靶向治疗也正在探索之中。

总结

总之，2023年BRAF突变NSCLC靶向治疗无疑取得了许多突破，双靶联合治疗的方案颠覆传统治疗格局，取得了里程碑式进展。目前达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗方案已在国内获批，并且也被纳入了国家医保目录，进一步提高了药物的可及性，减轻了患者的用药压力。相信，未来随着更多研究的深入，BRAF突变NSCLC靶向治疗有望进一步发展。

MCC号TML0021189-52614有效期2025-04-03，资料过期，视同作废。

参考文献

1. Subbiah V, et al. Clinical Development of BRAF plus MEK Inhibitor Combinations Trends Cancer. 2020;6(9):797-810.
2. 中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识
3. Planchard D,et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAFV600E-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial Lancet Oncol. 2017;18(10):1307-1316.
4. Fan Yun, et al. Safety and Efficacy of Dabrafenib Plus Trametinib in Chinese Patients With BRAF V600E Mutation-Positive Metastatic NSCLC2022 WCLC EP08.02-52
5. Jia B, et al. 2023 ELCC 36P.

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