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2023西达本胺联合免疫治疗在实体瘤领域重要进展

01月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，以免疫检查点抑制剂(ICIs)为代表的免疫治疗，已经成为多种类型癌症的主流疗法，但仍面临有限的缓解率、耐药以及复发等临床挑战。越来越多的证据表明，ICIs起效需要建立完整的免疫循环，任何中间步骤产生障碍均可能导致免疫治疗的失败。因此，迫切需要开发新的联合治疗策略，以增强免疫治疗潜力并帮助克服肿瘤的耐药性。

免疫循环的受损可以通过组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）等表观遗传药物来恢复，具体作用机制包括肿瘤相关免疫环境的重编程，肿瘤抗原呈递的增加以及T细胞迁移和重新激活的调节等。因此，PD-1/PD-L1抑制剂联合HDACi等表观遗传药物的表观免疫方案具有巨大的潜力^[1]。

2023年间，以全球首个口服亚型选择性HDACi西达本胺为代表的HDACi联合ICIs的多项重磅研究在ASCO和ESMO会议上报告，领域涵盖结直肠癌（CRC）、非小细胞肺癌（NSCLC）、软组织肉瘤（STS）及尿路上皮癌（UC）等恶性肿瘤的治疗，交汇表观免疫治疗国际新热点，有望开启癌症免疫治疗的下一个关键篇章。

2023 ESMO：西达本胺+信迪利单抗+贝伐珠单抗开辟mCRC治疗新模式^[2^]

CAPability-01研究是一项随机、开放、多中心、双臂、II期研究，旨在探索西达本胺+信迪利单抗±贝伐珠单抗联合治疗经至少两种系统疗法治疗失败或不耐受的MSS/pMMR型mCRC患者的疗效和安全性，希望在该类难以从免疫治疗中获益的患者中，探索表观免疫靶向协同增效作用。

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图1. CAPability-01研究设计

研究于2023 ESMO 报告的结果显示，两组患者总的18周无进展生存（PFS）率达到42.6%。其中，西达本胺+信迪利单抗+贝伐珠单抗的三药组的18周PFS率达到了66.7%，中位PFS达到7.3个月，客观缓解率（ORR）达到44.0%，疾病控制率（DCR）达到72.0%。耐受性良好，安全性可控。基于该研究中取得的优异疗效，目前后续将三药方案应用于二线治疗的III期临床研究CAPability-02（NCT05768503）正在积极入组中，期待表观遗传的探索未来为mCRC的治疗打开新的局面。

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图2. 王峰教授在ESMO会场报告CAPability-01研究

2023 ESMO ：西达本胺联合替雷利珠单抗探索局晚期NSCLC应用^[3]

不可切除的局晚期NSCLC患者预后较差，在PACIFIC模式建立了同步放化疗后序贯免疫单药维持的标准治疗模式后，本研究尝试通过西达本胺的加入在维持治疗中进一步提高疗效，给予患者更长的生存获益。这项前瞻性、Ⅱ期临床研究，纳入了接受≥2周期同步放化疗后未进展的Ⅲ期不可切除的NSCLC患者，接受替雷利珠单抗联合西达本胺巩固治疗方案，直至不可耐受的毒性、疾病进展（以先发生者为准），最长不超过12个月。

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图3. 研究设计（主要入选标准中N=25删除）

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图4. ESMO 壁报

2023 ESMO报告的结果显示，入组的14例受试者全部纳入了安全性和有效性分析，替雷利珠单抗+西达本胺维持治疗中任意级别的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为78.6%（11/14），其中，≥3级TRAEs 的发生率为21.4%。疗效方面，ORR为42.0%，DCR为100%。中位PFS为26.0个月，6个月和12个月PFS率分别为71.4%和64.2%。

这项研究初步显示了替雷利珠单抗联合西达本胺的组合在不可切除局晚期NSCLC的巩固治疗中较好的抗肿瘤活性和安全性，未来或可开展进一步研究以在PACIFIC模式基础上为患者带来更多生存获益。

2023 ASCO：西达本胺联合免疫开拓晚期STS治疗新思路^[4]

STS是罕见但恶性程度较高的恶性肿瘤，由于异质性较强，临床特征不同，晚期治疗方案复杂，疗效较差。患者从一线治疗开始的中位总生存期（OS）仅为8-13个月，亟需更有效的治疗策略^[5]。本次单臂、多中心、开放Ⅱ期临床试验，基于此前免疫治疗在STS中取得的进展，尝试针对标准治疗失败的晚期或不可切除的STS患者，探索西达本胺+特瑞普利单抗治疗的疗效和安全性。

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图5. 研究设计

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图6. ASCO壁报

2023 ASCO报告结果显示(图6)，在46例疗效可评估的患者中，ORR达到23.9%，DCR达到80.4%。患者的3个月PFS率为92.7%，6个月PFS率为58.9%。整体耐受性良好，最常见的3-4级AEs为血小板减少(17.4%)、恶心/呕吐(15.2%)和中性粒细胞减少(6.5%)。提示了西达本胺联合特瑞普利单抗在晚期STS患者中确切的疗效和良好的耐受性。

2023 ASCO：西达本胺联合免疫为晚期UC患者带来获益^[6]

转移性UC目前无法根治，患者的预后较差，5年总生存率仅为5.4%^[7]，即便免疫治疗逐渐在UC的二线治疗中成为首选方案，仍然有较大的疗效提升空间。这项开放、单臂、单中心的Ⅱ期临床研究，旨在评估西达本胺联合替雷利珠单抗治疗一线铂类治疗失败的局部进展或转移性尿路上皮癌患者的有效性和安全性。

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图7. 研究设计

2023 ASCO报告结果显示，24例可评估疗效的患者中，2例达到CR，8例达到PR，ORR为41.7%，DCR为62.5%，中位PFS为4.6个月，大多数AEs为1~2级，仅有1例患者因4级免疫性肺炎而永久停用该治疗方案，以及1例患者因间质性肺炎而不接受免疫治疗，仅接受西达本胺。研究显示了西达本胺联合替雷利珠单抗较单药免疫更好的疗效，提示了该联合方案在晚期UC中的巨大应用潜力。

总结

近年来，随着表观遗传修饰在肿瘤治疗中的意义得到重视，西达本胺作为全球首个口服亚型选择性HDAC抑制剂，在临床探索中也屡屡现身。通过抑制相关HDAC亚型以增加染色质组蛋白的乙酰化水平，西达本胺可以引发染色质重塑，并导致多条信号转导通路的表观遗传改变，从而抑制肿瘤细胞周期，诱导肿瘤细胞凋亡。本文回顾的四项研究都采取了基于西达本胺的治疗模式，尝试在不同实体瘤的治疗中开拓新的治疗思路，另外，还有一项采取西达本胺联合纳武利尤单抗治疗未接受过PD-(L)1单抗治疗的转移性或不可切除黑色素瘤患者的III期临床研究（NCT04674683）正在进行中，其结果值得期待。
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除西达本胺外，其他HDAC抑制剂也在过去的一年间报告了最新结果，包括泛HDAC抑制剂伏立诺他联合PD-1单抗在头颈部鳞癌、NSCLC、尿路上皮癌中的探索，帕比司他联合CTLA-4单抗在黑色素瘤中的探索，以及选择性HDAC抑制剂恩替诺特与免疫±抗血管的联合在黑色素瘤、三阴性乳腺癌、NSCLC、卵巢癌等实体瘤中的探索等。

未来，我们期待看到表观遗传修饰在实体瘤中的更多临床探索，期待以西达本胺为代表的新型抗肿瘤药物为更多患者带来获益。

参考文献

[1] Chen X, Pan X, Zhang W, Guo H, Cheng S, He Q, Yang B, Ding L. Epigenetic strategies synergize with PD-L1/PD-1 targeted cancer immunotherapies to enhance antitumor responses. Acta Pharm Sin B. 2020 May;10(5):723-733. doi: 10.1016/j.apsb.2019.09.006. Epub 2019 Sep 25.

[2] Feng Wang, et al. A phase Ⅱ clinical trial of sintilimab plus chidamide combined with or without bevacizumab in patients with MSS/pMMRmetastatic colorectal cancer. 2023 ESMO. Abstract#556MO.

[3] Yi Hu, et al. An open-label, prospective phase II study of tislelizumab in combination with chidamide as consolidation therapy in locally advanced, unresectable, stage III NSCLC. 2023 ESMO. Abstract#1297P.

[4] Zhang X, Peng R, Pan Q, et al. A phase II clinical trial of chidamide in combination with toripalimab in patients with advanced soft tissue sarcoma[J]. 2023.

[5] CSCO软组织肉瘤诊疗指南（2022年版）

[6] Liu Z, Jiang L, Li X, et al. Phase 2 study of HDAC inhibitor tucidinostat in combination with anti-PD-1 antibody in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma[J]. 2023.

[7] von der Maase H, Sengelov L, Roberts JT, Ricci S, Dogliotti L, Oliver T, et al. Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer. J Clin Oncol. 2005 Jul;23(21):4602–8.

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-Tracy

04月25日

沙鸥

金乡县人民医院 | 肿瘤科

西达本胺联合免疫治疗