奥拉帕利作为前列腺癌领域的首个靶向治疗药物，目前在中国已获批用于既往经新型内分泌治疗后进展的携带BRCA突变mCRPC患者的治疗，是基于III期PROfound研究的主要结果。
既往，PROfound研究结果于2020年4月首次发表于《新英格兰医学杂志（NEJM）》。近日，PROfound研究的BRCA亚组更新发表于《临床肿瘤学杂志（JCO）》，更多关于疗效和安全性的细节披露。
PROfound研究是一项前瞻性、多中心、随机、开放标签的III 期试验。经肿瘤组织检测证实携带BRCA突变且经新型内分泌治疗发生进展的mCRPC患者，被分入队列A中。入组患者按2:1随机分配至奥拉帕利治疗组或新型内分泌治疗组（恩杂鲁胺或阿比特龙）。如果影像学检查显示患者出现疾病进展可交叉至奥拉帕利组。
结果显示，对既往经新型内分泌药物（NHA）治疗后进展且携带BRCA1/2突变的人群中，奥拉帕利单药对比序贯NHA可显著延长rPFS（9.8个月vs 3.0个月），及OS（20.1个月vs14.4个月）。
本次更新发表针对研究中BRCA突变亚组进一步分析了奥拉帕利的疗效和安全性，包括胚系和体系的BRCA突变、以及不同BRCA突变状态等。
BRCA亚组患者特征
从基线特点看，在随机分配的387名患者中，160名患者的BRCA基因发生了突变。其中13例患者存在BRCA1突变，128例患者存在BRCA2突变，19例患者存在BRCA1和/或BRCA2以及另一种基因突变。
入组前，66.9%的患者既往未能接受过紫杉烷化疗和NHA；奥拉帕利组的患者比例(70.6%)高于对照组(60.3%)。
奥拉帕利在BRCA突变患者中的rPFS 和OS
对于BRCA突变的患者，奥拉帕利组的中位rPFS优于对照组（9.8个月vs 3.0个月；HR，0.22[95% CI, 0.15-0.32]）；
奥拉帕利组患者的中位OS优于对照组（20.1个月vs14.4个月；HR，0.63[95% CI, 0.42-0.95]）；对于仅存在BRCA2突变和仅存在BRCA1突变的患者，奥拉帕利组患者的中位OS均优于对照组（BRCA2突变：HR 0.59[95% CI, 0.37-0.95]；BRCA1突变：HR 0.42[95% CI, 0.12 to 1.53]）。
由于研究允许对照组的患者在确认进展后交叉至研究组中接受奥拉帕利治疗，实际有40例（69%）对照组中的患者进行了交叉治疗。使用RPSFTMs(一种用于调整交叉的方法)进行敏感性分析显示，奥拉帕利与对照组OS的HR在0.27-0.40之间，提示我们去除交叉因素之后，相较于序贯NHA治疗，奥拉帕利的获益更加显著。
PFS
OS
奥拉帕利在既往接受/未接受紫杉烷化疗的BRCA突变患者中的rPFS 和OS
按照既往是否接受过紫杉烷化疗进行患者分层，则两个亚组中均观察到奥拉帕利组和对照组的rPFS获益。奥拉帕利组和对照组中既往接受过紫杉烷化疗的患者中位rPFS分别为9.0个月和1.9个月（HR，0.20[95% CI, 0.12-0.34]），既往未接受过紫杉烷化疗的患者中位rPFS分别为14.6个月和3.7个月（HR，0.13[95% CI, 0.05 to 0.31]）。
奥拉帕利组和对照组中既往接受过紫杉烷化疗的患者中位OS分别为17.4个月和12.6个月（HR，0.64[95% CI, 0.39-1.08]），既往未接受过紫杉烷化疗的患者中位OS分别为未达到（NR）和18.8个月（HR，0.30[95% CI, 0.10-0.78]）。无论患者既往是否接受过紫杉烷化疗，接受奥拉帕利治疗的患者死亡风险均有所降低。
以上结果提示我们，奥拉帕利在既往未接受紫杉烷化疗的患者中，获益更加显著。
奥拉帕利在BRCA突变患者中的ORR、PSA和CTC
与对照组相比，奥拉帕利组中可测量病灶体积、PSA水平和CTC水平较基线下降的患者比例更高，这表明奥拉帕利组中更多的患者对治疗有反应。
奥拉帕利组和对照组患者ORR分别为43.9%和0%，PSA缓解率分别为61.7%（95%CI：51.1-71.5）和0%，CTC转化率分别为69.0%（95%CI：49.2-84.7）和23.5%（95%CI：6.8-49.9）。
奥拉帕利在胚系或体系BRCA突变患者中的rPFS和OS
与对照组相比，奥拉帕利与胚系或体系BRCA突变患者的rPFS和OS延长以及更高的ORR相关。
奥拉帕利在不同合子状态BRCA突变患者中的疗效
在BRCA基因突变的患者中，64.4%（103/160）患者可在NGS测序的基础上评估纯合突变还是杂合突变，其中85%（88/103）的突变与BRCA双等位基因失活有关。疑似杂合突变的患者较少(n=15)。
双等位亚组患者在奥拉帕利组的ORR为60.7%(n=17/28)，而在对照组为0%。对奥拉帕利的反应并不局限于双等位亚组，杂合子亚组患者在奥拉帕利组的ORR为44.4% (n=4/9)。
探索性分析表明，在NHA进展后，与序贯NHA治疗相比，奥拉帕利的单药治疗改善了BRCA突变的mCRPC患者的预后。尽管对照组有69%的患者交叉到奥拉帕利组接受治疗，依然可以看到，在评估的所有不同BRCA亚组中都观察到奥拉帕利相较对照组的获益。包括既往是否紫杉烷化疗、胚系或体系的BRCA突变、BRCA突变不同的合子状态等。
PARP抑制剂为携带同源重组修复基因突变的mCRPC患者带来了创新的精准治疗方案。国内外多部指南推荐mCRPC患者进行基因检测，制定个性化治疗方案，因此，治疗前行基因检测已成为新趋势。
本材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考。
审批编号CN-125966；过期日期 2024-3-26。
1. Maha Hussain,et al. N Engl J Med. 2020 Dec 10;383(24):2345-2357.
2. Mateo, Joaquin, et al. J Clin Oncol. 2023 Nov 14:JCO2300339
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