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【超凡联盟】郭伟洪教授：免疫与抗血管相得益彰，开启肺癌治疗新篇章

04月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫治疗在肺癌治疗中的应用已经日益广泛，但其单药疗效的局限性促使研究者探索更有效的联合治疗策略。抗血管生成治疗药物与免疫检查点抑制剂的联合应用，因其在促进肿瘤血管正常化和激活免疫系统方面的潜在协同效应，而成为当前肺癌治疗研究的热点。

【肿瘤资讯】特邀中山市人民医院郭伟洪教授进行专访，从作用机制到研究进展，全面解析免疫联合抗血管生成治疗方案在肺癌领域的探索与发展潜力。

本期特邀专家—郭伟洪教授

郭伟洪

主任医师

中山市人民医院呼吸与危重症医学科
中国肺癌防治联盟内镜筛查与诊治委员会常务委员
广东省医学会呼吸病学分会肺癌学组成员
广东省胸部疾病学会呼吸肿瘤全程管理委员会副主任委员
广东省呼吸与健康学会肿瘤专委会常务委员

广东省胸部疾病学会肿瘤急危重症专委会常务委员

广东省胸部疾病学会肿瘤抗血管生成委员会常务委员
中国呼吸肿瘤协作组南区委员
广东省医师协会呼吸科医师分会呼吸治疗专业组委员
中山市医学会呼吸专业委员会常务委员
中山市中西医结合学会呼吸专业委员会副主任委员
中山市抗癌协会肺癌专业委员会常务委员

从机制说起，免疫联合抗血管生成在肺癌治疗中的协同作用

郭伟洪教授：免疫治疗目前已经在肺癌治疗中获得广泛应用，对于驱动基因阴性的晚期肺癌患者，免疫治疗联合化疗已成为标准一线治疗方案。然而，除了这种模式外，还有许多其他值得关注的研究方向。

免疫治疗具有与靶向治疗、化疗等系统治疗手段截然不同的作用机制，免疫治疗的作用机制是激活肿瘤抗原特异性T细胞，通过人体自身细胞免疫功能杀伤肿瘤，因此如果可以通过联合治疗达到免疫增敏，将有望更好地激活人体免疫系统，从而达到更好的疗效。

抗血管生成药物便可以通过多种机制达到免疫增敏效果，包括促进淋巴细胞的浸润、促进树突状细胞（DC）呈递肿瘤抗原、将肿瘤微环境由免疫抑制转为免疫支持、促进肿瘤血管正常化等，在临床前研究中充分显示了二者潜在的协同增效作用。

此外，在其他实体瘤中，目前已经有成熟的免疫联合抗血管治疗模式的临床探索，例如在肝细胞癌中免疫与大分子抗血管生成单抗或小分子抗血管生成TKI的联合方案目前已经成为标准方案。

在挫折中觅得曙光，晚期NSCLC免疫联合抗血管模式的探索

郭伟洪教授：多项研究都已经深入探索了免疫联合抗血管模式在晚期非小细胞肺癌中的应用。包括IMpower150、LEAP-006等。不过令人遗憾的是，目前尚未有真正取得突破性进展的III期临床研究改变临床格局，不过其中也有一些研究取得了值得关注的成果。

IMpower150研究是一项多中心、开放标签、随机化、III 期研究，旨在评估阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗+卡铂紫杉醇治疗非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效及安全性。该研究针对的是既往未接受过化疗的IV期或复发转移性非鳞NSCLC患者，其中包括了既往接受过至少一线靶向治疗的驱动基因阳性（ALK或EGFR敏感突变）的患者。入组患者按1:1:1的比例被随机分为三组：阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇（ACP 组）；阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（ABCP组）和贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（BCP 组）。研究的主要终点：基因野生型（WT）意向性治疗（ITT）患者和肿瘤效应T细胞基因特征高表达WT患者的研究者评估PFS；WT ITT患者的OS。该研究成功在WT人群中取得了成功，ABCP组对比BCP组，在PFS和OS中都取得了更优的成绩，（中位PFS：8.3 个月和 6.8 个月，HR 0.62；P＜0.001），（中位OS：19.2 个月vs. 14.7 个月，HR 0.78；P = 0.02）。基于该研究成果，FDA也批准了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗一线治疗转移性非鳞NSCLC的适应症，不过遗憾的是该治疗模式未能做到chemo-free。

LEAP-006和LEAP-008分别尝试在一线和二线治疗中进行探索，不过遗憾的是这两项大型III期临床研究都未能取得成功。2023年ESMO IO大会中，两项研究分别公布了相关数据。LEAP-006研究中纳入了748名既往未经治疗的转移性非鳞NSCLC患者，随机1:1分配至帕博利珠单抗+化疗+仑伐替尼组或帕博利珠单抗+化疗+安慰剂组（在帕博利珠单抗+化疗的基础上），两组的中位OS未取得统计学差异（21.8个月 vs. 22.1个月，HR 1.05，P=0.708）。而LEAP-008研究共纳入422名既往接受了免疫检查点抑制（ICI）±化疗后进展的NSCLC患者，随机分配（4:4:1）至仑伐替尼+帕博利珠单抗组、多西他赛组或仑伐替尼组。结果显示，仑伐替尼+帕博利珠单抗组和多西他赛组的中位OS无显著差异（11.3个月 vs. 12.0个月，HR 0.98，P=0.434）。

不过，也有一些小样本临床研究目前取得了一定进展，未来的发展值得我们期待。例如一项单臂探索性研究（NCT04310943），尝试探索替雷利珠单抗联合贝伐珠单抗和白蛋白紫杉醇单药化疗治疗EGFR-TKI经治耐药的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。2022年ESMO IO报告的结果显示，截止2022年8月，中位随访11.2个月时，替雷利珠单抗+贝伐珠单抗+白蛋白紫杉醇治疗的中位无进展生存期（PFS）达到7.0个月（95%Cl:6.0-8.0），客观缓解率（ORR）达到66.7%（95%Cl:29.9-92.5），中位持续缓解时间（DoR）为5.3个月（95%Cl:4.9-5.7），疾病控制率（DCR）则高达100%，患者接受多药联合方案的整体耐受性良好，中位治疗持续时间（DOT）达到了6.3个月（95%Cl:0.8-11.6）。未来该模式或有望成为EGFR-TKI经治患者在后线治疗中的有力选择。而WJOG10718L是一项单臂、开放标签、多中心II期研究，n=38，探索阿替利珠单抗+贝伐珠单抗在既往未接受过治疗的晚期非鳞NSCLC患者中的数据，PD-L1≥50% 。结果显示，ORR为64.1%，PFS为15.9个月。

此外，此前已经拿下肝细胞癌适应症的“双艾”组合，阿帕替尼和卡瑞利珠单抗，目前也在晚期NSCLC中取得了进展。在一项旨在评估卡瑞利珠单抗与阿帕替尼联合用药在一线或后线化疗失败的晚期非鳞NSCLC患者中的疗效和安全性的Ib/II期研究（NCT03083041）中，105例无驱动基因突变的晚期非鳞NSCLC患者接受卡瑞利珠单抗+阿帕替尼治疗，中位随访15.2个月时，在疗效可评估人群（n=94）中，ORR为30.9%，DCR为 81.9%，中位PFS为5.7 个月，中位OS为15.5个月。目前基于该模式一线治疗PD-L1表达阳性NSCLC的III期临床研究（NCT04203485）正在进行中。

免疫+化疗+抗血管，为ES-SCLC开辟新治疗路径

郭伟洪教授：今年广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）中最值得关注的临床突破便来自于免疫联合抗血管模式。此前RATIONALE-312、IMpower133、CASPIAN等研究相继证实了免疫联合化疗模式为患者带来的OS获益，开辟了一个基于免疫联合化疗的ES-SCLC一线治疗新时代，而ETER701则在免疫联合化疗的基础上，联合了多靶点抗血管TKI。

ETER701研究旨在探索安罗替尼+依托泊苷+卡铂+PD-L1单抗一线治疗ES-SCLC患者的疗效和安全性，研究中设置了免疫+抗血管+化疗的四药组，抗血管+化疗的三药组以及化疗对照组。2023年WCLC公布了四药组和对照组的结果，数据显示，四药组和化疗组的中位PFS分别为6.93个月和4.21个月（HR 0.32，95%CI 0.26-0.41; P＜0.0001），两组的6个月PFS率分别达到了59.11% vs. 16.55%，12个月PFS率分别为27.91% vs. 2.29%。而在OS方面，四药组中位OS达到了19.32个月（vs. 11.89个月）。

目前，ETER701研究仅公布了四药组的数据，后续安罗替尼+化疗三药组的数据将进一步提示抗血管和免疫联合的应用前景，并将给予研究者更多参考。未来，免疫联合抗血管模式的应用前景令人期待，类似临床研究的开展或将带给我们更多惊喜。

责任编辑：肿瘤资讯-TY
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS

01月26日

李刚

梧州市红十字会医院 | 肿瘤内科

未来，免疫联合抗血管模式的应用前景令人期待。

01月25日

孙超敏

嵊州市人民医院 | 呼吸内科

免疫治疗目前已经在肺癌治疗中获得广泛应用

01月25日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！