导读：第 65 届美国血液学会（ASH）年会已于 2023 年 12 月 9~12 日在美国圣迭戈召开， 会中众多双特异性抗体相关研究亮相，聚焦淋巴瘤、多发性骨髓瘤等疾病领域，其中淋巴瘤方面主要聚焦弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL），为 DLBCL 患者带来了新的治疗选择和治愈曙光。本文精选 ASH 会上公布的几项 CD20×CD3 双特异性抗体治疗 DLBCL 的最新研究成果，帮助广大的临床医生了解领域前沿进展与发展趋势。具体内容如下。
【肿瘤资讯】特邀安徽省肿瘤医院丁凯阳教授对研究内容进行解读及点评。
CD20xCD3 双特异性抗体单药治疗
Odronextamab
【Oral 436】ELM-2 II 期研究最终分析：Odronextamab 单药治疗 R/R DLBCL ORR 达52%，CR 患者中位 PFS 达 20.4 个月 1
ELM-2 研究是一项开放标签、多队列、多中心、II 期研究，旨在评估 Odronextamab 单药在复发/难治性（R/R）DLBCL 患者中的有效性和安全性，主要研究终点为独立中心评审（ICR评估的客观缓解率（ORR）。
2020 年 3 月至 2022 年 5 月，共 127 例 DLBCL 可评估。中位疗效随访 29.9 个月，ORR 为 52.0%，完全缓解（CR）为 31.5%，中位缓解持续时间（DOR）为 10.2 个月，中位CR 持续时间（DOCR）为 17.9 个月；2 年 DOCR 率为 47.2%。CR 患者中位无进展生存期（PFS）达 20.4 个月。
安全性方面，总体耐受性良好，整体安全性与早期报告一致，0.7/4/20mg 剂量组任何级别细胞因子释放综合征（CRS）发生率为 53.3%，大多为 1 级，2 级 CRS 发生率 11.7%，3级 CRS 发生率 1.7%，无≥4 级 CRS；无免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。
图 1 ELM-2 研究 ICR 评估的缓解率、DOR 和 DOCR
【Poster 4461】ELM-1 研究更新：Odronextamab 单药用于 CAR-T 进展后 R/R DLBCL仍有效，且缓解可持续 2
ELM-1研究是一项评估Odronextamab单药在R/R CD20+B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者中有效性和安全性的 I 期研究。本次更新 ELM-1 研究中 CAR-T 治疗进展后的R/RDLBCL 患者经 Odronextamab 治疗后的结果。
截至 2022 年 12 月，纳入 46 例 CAR-T 后进展的 R/R DLBCL，中位随访 4.9 个月，ORR 为 47.7%，CR 率 29.5%，中位 DOR 和 DOCR 均未达到；中位 PFS 和总生存（OS）分别为 4.4 个月和 7.7 个月，12 个月 PFS 率和 OS 率分别为 32.9%和 49.6%；CR 患者中位PFS 和 OS 均未达到。整体安全性可控，CRS 均为 1-2 级。整体耐受性良好，导致治疗终止的治疗相关不良事件（TRAE）发生率为 9.1%。
格菲妥单抗（Glofitamab）
【Oral 893】Lysa II 期研究：格菲妥单抗单药用于 CAR-T 失败 R/R DLBCL 疗效令人鼓 舞 3
BiCAR 研究是一项多中心、II 期研究，队列 1 旨在评估格菲妥单抗在 CAR-T 失败后 R/RCD20+DLBCL 患者中的有效性和安全性，主要研究终点为格菲妥单抗治疗后的 OS。
至数据截至日期，队列 1 共纳入 44 例 R/R DLBCL。中位随访 9.2 个月，中位 OS 为 17.6个月。总代谢缓解率（OMR）为 65.9%，完全代谢缓解率（CMR）为 36.4%，DOCR 长达 19.7 个月，12 个月 DOCR 率高达 80%；整体安全性可控，CRS 和神经毒性未见增加。
图 2 Lysa 研究队列 1 R/R DLBCL 患者最佳代谢缓解和 DOCR
GB261
【Poster 1719】GB261 首次人体研究显示单药在 R/R NHL 中安全性良好，有效性值得期待 4
至数据截止日期，GB261-001 首次人体研究共纳入 47 例复发/难治性（R/R）非霍奇金淋巴瘤（NHL），其中 R/R DLBCL 36 例。中位随访 4.5 个月，3～100mg 剂量组共 22 例可评估，其中 R/R DLBCL 17 例，ORR 64.7%（11/17），CR 率 29.4%（5/17）。100mg 剂量组 2 例 R/R DLBCL 的 ORR 为 100%，CR 率 50%。安全性方面，整体安全耐受性良好。中位随访 4.1 个月，最常见的治疗期间不良事件（TEAE）为 COVID-19（40%）和中 性粒细胞减少症（31.9%）。CRS 发生率 12.8%，且均为 1-2 级；未发生 ICANS。
图 3 GB261-001 研究患者治疗时长和缓解持续时间
CD20xCD3 双特异性抗体联合治疗 R/R DLBCL
Mosunetuzumab 联合Pola
【Oral 613】GO40516 研究 II 期扩展队列 M-Pola 更新随访结果 5
该扩展队列入选患者包括新诊断 DLBCL、高级别 B 细胞淋巴瘤（HGBCL）、转化的 FL（trFL）和 3b 级 FL。至数据截止日期，研究共纳入 98 例患者，其中 DLBCL 68 例，HGBCL 18 例。独立评审委员会（IRC）评估的最佳 ORR 为 59.2%，CR 率 45.9%，ORR 显著高于历史对照（42%）。中位随访 23.9 个月，ICR 评估的 DOR 长达 20.8 个月，DOCR 未达到；中位 PFS 和中位 OS 分别为 11.4 个月和23.3 个月。既往 CAR-T 治疗患者的最佳 ORR 为57.1%，CR 率 40.0%；中位 PFS 和中位 OS 分别为 9.6 个月和 15.2 个月。
整体安全性良好，治疗相关 TEAE 发生率 89.8%，3-4 级治疗相关 TEAE 发生率 34.7%。常 见 TEAE 主要为疲乏、中性粒细胞减少症、恶心、腹泻和食欲减退等。任何级别 CRS 发生 率为 18.4%，大多为 1-2 级；任何级别 ICANS 发生率 5.1%，2-4 级 ICANS 发生率 2.0%。
图 4 GO40516 研究扩展队列 M-Pola 治疗患者最佳缓解情况
格菲妥单抗联合 Pola
【Poster 4460】格菲妥单抗联合 Pola 治疗 R/R DLBCL CR 率达 59.5% 6
至数据截止日期，共 125 例 R/R DLBCL 患者至少接受 1 次试验药物治疗，其中 DLBCL，非特指型（NOS）56 例，HGBCL 41 例，trFL 26 例。中位随访 20.4 个月，研究者评估的总体 ORR 和 CR 率分别为 80.2%和 59.5%。72 例 CR 患者中，中位随访 16.6 个月，中位CR 持续时间为 28.6 个月；预估 12 个月和 18 个月 DOCR 率分别为 72.9%和 65.1%。中位 PFS 和中位 OS 分别为 10.4 个月和 39.2 个月。联合用药的安全性与既往单药安全性特征一致，整体耐受性良好；CRS 大多为 1-2 级。
图 5 研究者评估的不同病理类型 DLBCL 患者的最佳缓解情况
Epcoritamab 联合来那度胺
【Oral 438】EPCORE NHL-5 研究：Epcoritamab 联合来那度胺治疗 R/R DLBCL 疗效 突出，且耐受性良好 7
研究共纳入 35 例 R/R DLBCL 患者，中位随访 8.2 个月，中位 DOR 未达到。32 例可评 估患者的最佳 ORR 高达 71.9%，CR 率高达 53.1%，且各亚组 CR 率与总人群 CR 率基本 一致。大多数患者 2 周期联合治疗后达微小残留病（MRD）阴性。安全性方面，整体耐受 性良好，常见 TEAE 主要包括 CRS、中性粒细胞减少症、血小板减少症、咳嗽、便秘、皮疹 和贫血等。CRS 整体发生率 69%，3 级 CRS 发生率 11%，无导致 Epcoritamab 停药的 CRS。
图6 EPCORE NHL-5研究总体最佳缓解情况及各亚组CR率
Epcoritamab联合GemOx
【Poster 3092】EPCORE NHL-2研究：Epcoritamab联合GemOx在不适合移植R/R DLBCL患者中CMR率高达57%，中位DOCR达13.3个月，且未发现新的安全信号8
研究共纳入65例移植失败或不适合移植的R/R DLBCL。中位随访11.4个月，ORR为80%，CMR达57%，中位CMR持续时间为13.3个月，中位OS未达到。亚组分析显示，包括高危亚组在内的各亚组均能从联合治疗中获益。安全性方面，常见TEAE包括血小板减少症、中性粒细胞减少症、CRS、贫血、腹泻、恶心、发热、疲乏、COVID-19和低钾血症等。CRS整体发生率为51%，大多数CRS为1-2级，仅2例患者报告ICANS（1级和3级），均在治疗后缓解。
图7 EPCORE NHL-2研究总体最佳缓解情况及CMR患者持续时间
CD20xCD3双特异性抗体联合治疗一线DLBCL
Mosunetuzumab联合Pola
【Oral 855】Mosunetuzumab联合Pola一线治疗老年体弱/虚弱DLBCL耐受性良好，最佳CR率高达65.3%，中位PFS近1年9
至数据截至日期，共纳入108例初治DLBCL患者，其中107例为老年体弱/虚弱患者。联合治疗的安全性特征与既往单药报道一致。整体耐受性良好，3-4级AE发生率为45.4%，导致终止治疗的AE发生率为15.7%。特别关注的AE中，中性粒细胞减少症36.1%、严重感染25.0%、ICANS样事件0.9%。任何级别的CRS发生率为29.6%，大多为1-2级。最佳ORR高达80.2%，最佳CR率高达65.3%；治疗结束时的ORR和CR率分别为64.4%和56.4%。中位随访12.6个月，中位DOCR未达到；中位PFS为11.9个月。
图8 Mosunetuzumab联合Pola一线治疗老年体弱/虚弱DLBCL的缓解情况
格菲妥单抗联合R-CHOP
【Poster 3085】NP40126研究12个月随访结果：格菲妥单抗联合R-CHOP/Pola-R-CHP一线治疗DLBCL疗效显著，耐受性良好10
NP40126研究是一项Ib期研究，旨在评估格菲妥单抗联合R-CHOP（Glofit+R-CHOP）或格菲妥单抗联合Pola-R-CHP（Glofit+Pola-R-CHP）一线治疗DLBCL的有效性和安全性。至2023年7月，Glofit+R-CHOP组和Glofit+Pola-R-CHP组分别纳入56例和24例一线DLBCL患者。中位随访20.3个月和12.1个月，Glofit+R-CHOP组和Glofit+Pola-R-CHP组的最佳ORR分别为92.9%和100.0%，最佳CMR分别为83.9%和91.7%；两组中位PFS和OS均未达到。安全性方面，两种组合方案均耐受性良好，CRS发生率分别为10.7%和8.3%，均为1-2级。
图9 Glofit+R-CHOP或Glofit-Pola-R-CHP一线治疗DLBCL的PFS和OS
Epcoritamab联合R-miniCHOP
【Poster 4457】EPCORE NHL-2研究：Epcoritamab联合R-miniCHOP治疗不适合全剂量R-CHOP DLBCL，安全性较好，CMR率高达86% 11
至数据截止日期，48mg组共纳入48例DLBCL患者。中位随访9.4个月，TEAE大多为1-2级，未观察到ICANS事件。CRS整体发生率50%，均为1-2级。21例可评估患者中，ORR为100%，CMR高达86%；中位DOR和中位PFS均未达到。
专家点评
特邀点评专家-丁凯阳教授
安徽省肿瘤医院 主任医师 硕士生导师
安徽省肿瘤医院血液肿瘤科主任
安徽省立医院血液科淋巴瘤/骨髓瘤亚专科主任
在DLBCL领域，多个CD20×CD3双特异性抗体单药后线治疗大放异彩，备受业界关注。本届ASH年会中公布的研究成果进一步证实了双特异性抗体单药或相关联合在R/R DLBCL或一线DLBCL中的突出疗效和安全性，其单药或联合应用可为众多高危或老年体弱/虚弱DLBCL患者带来新的治疗希望。随着双特异性抗体等更多免疫/靶向疗法的持续探索和快速发展，DLBCL的治疗格局有望翻开新的篇章。
[1] Sabarish Ayyappan, et al. 2023 ASH. Oral 436.
[2] Jennifer L. Cromble, et al. 2023 ASH. Poster 4461.
[3] Pierre Sesques, et al. 2023 ASH. Oral 893.
[4] Yuqin Song, et al. 2023 ASH. Poster 1719.
[5] Elizabeth Lihua Elizabeth Budde, et al. 2023 ASH. Oral 613.
[6] Martin Hutchings, et al. 2023 ASH. Poster 4460.
[7] Irit Avivi Mazza, et al. 2023 ASH. Oral 438.
[8] Joshua Brody, et al. 2023 ASH. Poster 3092.
[9] Adam J Olszewski, et al. 2023 ASH. Oral 855.
[10] Max S. Topp, et al. 2023 ASH. Poster 3085.
[11] Joost S.P Vermaat, et al. 2023 ASH. Poster 4457.
本材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考
审批编号：CN-127343
排版编辑：肿瘤资讯-张钰晴
苏公网安备32059002004080号
