首页 > 文章详情

【超凡联盟】刘斌教授：晚期肺鳞癌的特点以及免疫治疗现状与发展

2023年12月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在中国乃至全球范围内，肺癌仍是死亡率高居首位的恶性肿瘤，严重威胁患者的生命健康。既往含铂双药化疗是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的主要治疗方案。肺鳞癌的治疗进展相对较少，部分原因是肺鳞癌更为难治以及驱动基因靶向治疗在此类患者中进展较慢。随着免疫治疗的不断发展，肺鳞癌的治疗取得了新的突破。

本期【肿瘤资讯】特邀阜阳市人民医院刘斌教授介绍了晚期肺鳞癌的免疫治疗现状与进展以及未来的研究方向，旨在为肺鳞癌的临床治疗提供参考。

本期特邀专家—刘斌教授

刘斌教授

阜阳市人民医院呼吸与危重症医学科主任，主任医师，硕士生导师

安徽呼吸医师协会委员
安徽呼吸学会委员、肺癌与介入、肺栓塞与肺血管病学组委员
安徽内科学会常委
安徽省抗癌协会肿瘤免疫与靶向治疗专委会常委
安徽老年学会身心分会常委、肺癌专委会常委
安徽预防医学会呼吸病防控常委
安徽呼吸睡眠学组常委
安徽临床肿瘤学会青年委员
阜阳呼吸学会副主任委员

鳞状NSCLC的特点与治疗现状

刘斌教授：NSCLC约占所有肺癌病例的85%左右，其中20%-30%为鳞状NSCLC。自上个世纪90年代以来，由于禁烟计划的实施，在许多工业化国家中肺鳞癌相对于肺腺癌的发病率有所下降，而我国肺鳞癌发病率的增幅也低于肺腺癌。从生物学角度来看，与肺腺癌相比，肺鳞癌可发生于全身多个解剖部位，例如食道、头颈部、皮肤等。肺鳞癌的常见危险因素包括吸烟、酗酒以及慢性DNA损伤引起的感染等。从分子生物学角度来看，肺鳞癌具有基因突变率高、染色体不稳定、免疫原性更强等特点。由于肺鳞癌的免疫原性比较强，可能更适合免疫治疗。与其它癌种平均突变负荷1.8mut/Mb相比，肺鳞癌的平均突变负荷高达8.1mut/Mb^[1]。

近15年来，从靶向治疗进展概况可见，肺鳞癌中有效的驱动基因突变发生率较肺腺癌显著更低。据相关研究统计，在肺鳞癌中EGFR突变发生率约为4%，ALK融合发生率约为2%，KRAS突变发生率约为1.7%^[1]。根据指南推荐，肺鳞癌患者以及存在混合组织亚型的非吸烟患者等情况下，可以不进行相应驱动基因突变的检测。肺鳞癌患者即使存在驱动基因阳性，其对TKI药物的反应相对于肺腺癌也有所降低，临床疗效欠佳。例如虽然既往指南推荐阿法替尼可用于EGFR突变肺鳞癌的二线和后线治疗，但是中位PFS不超过三个月，疗效欠佳。总体来看，肺鳞癌的治疗可前溯至近十年左右，治疗选择相对有限，现有方案疗效较差，预后相对不佳。

免疫治疗改变晚期鳞状NSCLC治疗格局

刘斌教授：多项临床研究已证实，免疫治疗是驱动基因阴性晚期NSCLC的一线标准治疗方案。免疫治疗包括单药治疗、免疫联合化疗，双免联合等是免疫治疗领域最重要的方案。晚期肺鳞癌的经典治疗方案：除极少数PD-L1高表达患者可采用免疫单药治疗以外，大部分患者临床上还是采用免疫联合含铂双药化疗的方案。近年来，国内自主研发的免疫治疗药物取得了快速发展，并获得指南的认可和推荐，以替雷利珠单抗为例，在最新版CSCO指南中推荐替雷利珠单抗联合含铂双药化疗用于IV期无驱动基因突变非鳞状和鳞状NSCLC的一线治疗，替雷利珠单抗单药也被推荐用于经治患者的二线治疗^[2]，而且替雷利珠单抗在晚期NSCLC治疗领域的这三项适应症均已纳入医保，可及性方面具有较大优势。

在研究进展方面，既往KEYNOTE-407显示，帕博利珠单抗＋卡铂＋紫杉醇或白蛋白紫杉醇治疗对比既往传统化疗可明显延长鳞状NSCLC患者的OS和PFS，既往中期分析结果显示，中位PFS分别为6.4个月vs 4.8个月（HR=0.56），OS分别为15.9个月vs 11.1个月（HR=0.64）^[3]。5年随访结果显示，免疫联合组相较于化疗组的5年OS率也显著提高，分别为18.4%和9.4%^[4]。RATIONALE-307 是国内自主研发的PD-1单抗替雷利珠单抗在晚期鳞状NSCLC患者中开展的经典研究，既往结果显示其达到主要PFS终点，研究结果于2021年发表在JAMA Oncology杂志，PFS获益情况与KEYNOTE-407结果相当^[5]。更新结果显示，中位随访时间18.7个月时^[6]，经独立评审委员会评估的A组即替雷利珠单抗＋紫杉醇＋卡铂组和C组即化疗组的中位PFS分别为7.7个月 vs 5.5个月（HR=0.45），进展风险或死亡风险显著降低，B组即替雷利珠单抗＋白蛋白紫杉醇＋卡铂组和C组的中位PFS分别为9.6个月 vs 5.5个月（HR=0.43）。

总体上，既往化疗、靶向治疗在肺鳞癌领域多年未有突破。免疫治疗尤其是免疫联合化疗，通过多项III期临床研究的确证性结果证实，在鳞癌患者中，无论是PFS还是OS均可获得阳性结果，且安全性可控。诸多的临床研究结果以及真实世界病例情况，均可证实免疫联合化疗为鳞癌患者带来的获益，这为免疫治疗临床应用增加了信心。

精准诊疗仍是未来热门研究方向

刘斌教授：关于免疫治疗是否可为患者带来更多的疗效和临床获益方面，除了目前PD-L1可作为预测因素之外，其他更精准的疗效预测生物标志物是未来的探索方向之一。此外，新型疗法包括ADC药物、双特异性疗法以及其他免疫检查点抑制剂等也取得了较大进展，因此免疫联合新型疗法或其他策略有望进一步现有疗法的疗效，我们非常期待大型临床研究结果的公布。

除此之外，肿瘤微环境的调控也是未来免疫治疗非常受关注的方向之一，包括针对免疫微环境中的炎性细胞、炎性因子等方向都值得探索，非常期待更深入的研究进展。此外，人工智能和大数据在肿瘤疗效评估中的应用也有很大的发展空间，若取得突破有望进一步改善目前的治疗现状。

小结

免疫检查点抑制剂的出现开启了肺鳞癌治疗的新篇章，免疫治疗单药或联合治疗均可为肺鳞癌患者带来获益，但同时也有更多领域需要深入探索，未来更精准的预测性生物标志物亟需被发现，进一步的研究将为更多肺鳞癌患者带来希望和福音。

参考文献

[1] Lau SCM, Pan Y, Velcheti V, Wong KK. Squamous cell lung cancer: Current landscape and future therapeutic options. Cancer Cell. 2022 Nov 14;40(11):1279-1293. doi: 10.1016/j.ccell.2022.09.018. Epub 2022 Oct 20. PMID: 36270277.
[2] 2023版中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌指南
[3] Paz-Ares L, Luft A, Vicente D, et al. KEYNOTE-407 Investigators. Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Nov 22;379(21):2040-2051. doi: 10.1056/NEJMoa1810865. Epub 2018 Sep 25. PMID: 30280635.
[4] 974MO-5-year update from KEYNOTE-407: Pembrolizumab plus chemotherapy in squamous non-small cell lung cancer (NSCLC).2022 ESMO.
[5] Wang J, Lu S, Yu X, et al. Tislelizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone as First-line Treatment for Advanced Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021 May 1;7(5):709-717. doi: 10.1001/jamaoncol.2021.0366. PMID: 33792623; PMCID: PMC8017481.
[6]Randomized Phase 3 Study of Tislelizumab Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy Alone as First-Line Treatment for Advanced Squamous Non-Small Cell Lung Cancer: RATIONALE-307 Updated Analysis. 2022 ESMO-IO. Poster No：132P

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-宋淇榕