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PD-L1抑制剂舒格利单抗引领R/R ENKTL免疫治疗新格局

2023年12月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）是成熟 T 和 NK 细胞系的非霍奇金淋巴瘤，是一种高度侵袭性和异质性的疾病。目前，ENKTL的一线治疗方案多为以门冬酰胺酶为基础的化疗方案，但仍有部分患者出现复发或进展为难治性疾病，且复发或难治性（R/R）ENKTL患者目前暂无标准治疗方案。而PD-1/PD-L1通路在ENKTL的疾病发生发展中具有重要作用，PD-L1的过表达也与患者的不良预后相关。近期，PD-L1抑制剂择捷美^®（通用名：舒格利单抗注射液）获批单药用于治疗R/R ENKTL成人患者，其创新机制及安全有效性为R/R ENKTL患者带来长期生存新希望。

R/R ENKTL患者生存受限，治疗瓶颈亟待突破

新诊断ENKTL患者接受以门冬酰胺酶为基础的一线治疗后，近30%的患者治疗无效，近50%患者会发生疾病复发或进展¹，其原因一方面可能与蒽环类药物抑制P-糖蛋白，导致肿瘤细胞耐药相关²；另一方面可能由于EBV感染上调PD-L1表达，介导肿瘤细胞发生免疫逃逸³。目前针对R/R ENKTL患者尚无标准治疗方案，再次应用门冬酰胺酶为基础的联合化疗方案治疗预后极差⁴。因此，临床亟需更有效的治疗方案，以改善R/R ENKTL患者的长期生存。

PD-L1抑制剂舒格利单抗治疗R/R ENKTL取得突破性优势

ENKTL患者肿瘤标本的免疫组织化学检测结果表明，肿瘤细胞和浸润免疫细胞中的PD-L1表达分别为79.7%（63/79）和78.5%（62/79）⁵；同样的，NK/T淋巴瘤患者血清可溶性PD-L1浓度显著高于健康人⁶。在ENKTL患者血清和肿瘤标本中广泛观察到PD-L1的过度表达，且对预后有不利影响，表明PD-1/PD-L1通路可能在ENKTL从细胞毒性T淋巴细胞识别的免疫逃逸中发挥重要作用7，而这提示应用PD-(L)1抑制剂治疗ENKTL或大有可为。与其他PD-L1抑制剂所不同的是，舒格利单抗不仅可以直接阻断PD-1/PD-L1通路，而且是目前唯一保留FcγR部分结合功能的PD-L1抑制剂，可通过抗体Fc段结合巨噬细胞表面FcγR，激活抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP作用），诱导巨噬细胞进一步杀伤肿瘤^8，9。独特的双重作用机制，使得舒格利单抗可以同时诱导T细胞和巨噬细胞，发挥强效抗肿瘤作用。同时，通过阻断树突状细胞上PD-L1/CD80相互作用释放CD80，舒格利单抗还可以与上调树突状细胞表面 CD80 表达的化疗药物，发挥协同抗肿瘤作用¹⁰，进一步增强其治疗效果。

基于迄今为止在R/R ENKTL中规模最大的前瞻性研究GEMSTONE-201，舒格利单抗成为目前为止全球首款且唯一获批用于R/R ENKTL的PD-L1抑制剂。GEMSTONE-201研究¹¹是一项单臂、多中心II期研究，旨在研究抗PD-L1抑制剂舒格利单抗在R/R ENKTL患者中的疗效和安全性。该研究纳入了80例年龄18-75岁，在基于门冬酰胺酶的化疗或放化疗后出现R/R的ENKTL患者。入组患者接受舒格利单抗1200mg静脉注射，每3周1次，持续24个月或直到病情进展、死亡或退出研究。主要终点是由独立放射学审查委员会（IRRC）根据2014年Lugano分类中淋巴瘤反应评估标准评估的客观缓解率（ORR）。截至2022年2月23日，中位随访时间为18.7个月，通过IRRC评估的ORR为44.9%，其中缓解患者中近80%达CR。中位DOR未达到；6个月、12个月和18个月DOR率分别为91.3%、82.5%和82.5%。

截至目前最新数据，8例R/R ENKTL患者仍在长期完全缓解（CCR）中，且有5例患者达到CR后停药，但仍可长期维持缓解状态。其中1例舒格利单抗单药治疗的最长疗程为77个，已经持续CR达4.5年（54.4个月）。

此外，舒格利单抗对特殊类型患者治疗的有效率也取得令人鼓舞的结果。GEMSTONE-201研究中，难治为46.3%，复发为53.8%；20%的患者≥65岁；67.5%的患者IV期；近一半的患者既往接受过≥2线治疗。亚组分析结果显示，对于高龄（≥65岁）、Ⅳ期，难治等特殊类型患者，舒格利单抗ORR（IRRC评估）均＞40%。这也证实舒格利单抗在治疗R/R ENKTL患者的临床应用中更具有普适性。

在关键次要研究终点中，GEMSTONE-201研究对舒格利单抗的安全性也进行了评估，未发生与舒格利单抗治疗相关的死亡。大多数常见（发生率>10%）治疗相关不良事件（TRAE）为1级或2级，仅13例(16.3%)患者报告了3级或4级TRAE事件。舒格利单抗免疫相关安全性良好，仅2例（2.5%）患者出现≥3级免疫相关不良事件；血液学毒性不明显，≥3级血液学相关不良反应发生率仅1.3%；ENKTL患者或其他免疫检查点抑制剂治疗中易出现的噬血细胞综合征在本研究中的患者也均未发生。6例治疗相关（非舒格利单抗治疗相关）SAE患者中5例均得到解决，且无后遗症。GEMSTONE-201研究结果显示，舒格利单抗治疗R/R ENKTL患者安全可控。

结语

R/R ENKTL患者目前仍缺乏有效的标准治疗方案，最新进展显示PD-L1抑制剂舒格利单抗在R/R ENKTL患者中显示出有效、持久的抗肿瘤活性和可管理的安全性，为这种罕见侵袭性疾病患者带来治疗新选择。

参考文献

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2. The molecular basis of cancer. Elsevier. 2015.
3. van Doesum JA, et al. Hemasphere. 2021 Jan 12;5(2):e523.
4. Lim SH, et al. Ann Oncol 2017; 28(9):2199-2205.
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8. Hunter MC, et al. Front Immunol. 2019;10:520.
9. Zhang T, et al. Cancer Immunol Immunother. 2018;67(7):1079-1090
10. Mayoux M, et al. Sci Transl Med. 2020;12(534):eaav7431. 11. Huang H, et al. J Clin Oncol. 2023 Jun 1;41(16):3032-3041..

责任编辑：Amiee
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