第65届美国血液学会（ASH）年会，作为全球血液学领域的巅峰盛会，已于2023年12月9~12日在美国圣地亚哥（San Diego）举行。ASH年会以线下与线上的结合形式呈现，聚集来自世界各地的专家学者，共同展示和深入探讨血液疾病领域的最新研究成果，为全球血液疾病领域带来引人注目的学术盛宴。经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）约占HL的95%。虽然目前患者的治愈率相对较高，但耐药和复发问题仍较为严峻。这也导致部分患者的预后不佳。PD-1与配体PD-L1的结合可使T细胞活性下降，从而调节适应性免疫反应，维持免疫稳态。【肿瘤资讯】特将ASH大会中关于PD-1抑制剂改善复发难治性（R/R）cHL患者预后的研究整理如下，以飨读者。
精华速递
1. 在2期TIRHOL研究中，替雷利珠单抗在R/R cHL患者中疗效和安全性均较优，是很有前景的治疗选择1。
2. 该2期研究结果提示，替雷利珠单抗联合IMM01在既往抗PD-1治疗失败的经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者中显示出强大的抗肿瘤有效性、良好的耐受性和安全性2。
含替雷利珠单抗治疗方案将在cHL领域大有可为
替雷利珠单抗在TIRHOL Bgb-A317-210 研究中治疗复发/难治性（R/R）cHL患者：一项在西方国家开展的前瞻性、多中心Lysa 2 期研究
研究背景
程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）阻断疗法常用于治疗R/R cHL，但一些抗PD-1抗体的总缓解率（ORR）和完全缓解率（CRR）仍不理想。替雷利珠单抗能以高特异性和高亲和力阻断PD-1，并最大限度地减少巨噬细胞上的FcγR结合，从而消除抗体依赖细胞介导的吞噬作用（ADCP），避免了因T细胞数量减少而影响抗肿瘤疗。
替雷利珠单抗在R/R cHL中国患者中的初步2期研究结果令人印象深刻，ORR和CRR分别为87%和63%，3年PFS为40%。研究将在采用不同治疗标准（包括更频繁地使用自体干细胞移植（ASCT）和靶向药物）的西方人群中进行进一步评估。
主要研究方法
TIRHOL（NCT04318080）是一项国际性、前瞻性2期研究，研究对象为R/R cHL 患者。队列1包括曾接受过自体造血干细胞移植（ASCT）的患者。队列2包括不符合ASCT条件的患者。主要给药方案为替雷利珠单抗200mg，每3周静脉注射1次直至疾病进展（PD）、出现不可接受的毒性或退出研究。研究者每12周对患者进行1次肿瘤评估。
主要终点是由研究者根据 PET-CT Lugano 2014 国际标准评估ORR（CR最佳总缓解或PR）。根据以往的临床试验，研究零假设为ORR = 45%，备择假设为ORR > 45%。假设研究者观察到的ORR = 65%，在单侧α为 0.05 的条件下，42例患者拒绝零假设的功效大于80%。次要终点是CRR、缓解时间 (TTR)、缓解持续时间（DOR）以及替雷利珠单抗的安全性和耐受性。主要探索性终点为PFS和OS。
主要研究结果
至少接受过1次替雷利珠单抗治疗的患者被纳入分析范围。2020年8月至 2022年9月期间，45例患者（队列1中14例，队列2中31例）入组并接受了治疗。之前接受治疗的中位数为2次，12例患者之前接受过≥3 次治疗，33例患者（73%）之前接受过BV治疗。
ORR为64.4%，其中14例（31%）患者达到CR，15例（33%）患者达到PR。其余患者病情稳定（2例）、PD（13例）或未接受评估（1 例）。队列 1（64.3%）和队列 2（64.5%）的 ORR 相似。中位 TTR为2.69个月（0.3~5.6个月），中位DOR为12.3个月，达到CR的患者未达到中位DOR。3例达到客观缓解的患者后续接受了ASCT（1例）或异基因SCT（2例）。中位随访时间为11.4个月，两个队列合并（队列1和队列2）以及单独队列1和队列2的中位 PFS 分别为 5.6、8 和 5 个月。中位OS未达到，1年OS率为93.5%，无治疗相关死亡。
15例患者（33%）发生了≥3级治疗期间突发不良事件（TEAE），分别有9例和2例患者因此停用或中断了替雷利珠单抗。15例（33%）患者出现了免疫相关（ir）不良事件（AE），其中3例患者的irAE≥3级（斑丘疹、肝炎、溶血性贫血）。
主要研究结论
TIRHOL研究达到了主要终点，ORR为64%，CRR为31%，安全性可接受。本研究证实，替雷利珠单抗是治疗cHL的一种很有前景的选择。研究的后续工作仍在进行中，但已经在患者中，尤其是在获得CR的患者中，观察到了持久的缓解。
IMM01联合替雷利珠单抗治疗既往抗PD-1治疗失败的cHL：一项评估安全性和初步抗肿瘤活性的开放标签、多中心、2期研究（IMM01-04）
研究背景
重组SIRPa-Fc融合蛋白IMM01可通过阻断CD47-SIRPa的相互作用激活巨噬细胞，从而增强抗肿瘤活性。替雷利珠单抗联合IMM01有可能增强先天性和适应性抗肿瘤免疫反应。
主要研究方法
IMM01给药剂量为 2.0mg/kg（每周给药1次），替雷利珠单抗给药剂量为200 mg（每3周给药1次）。当与替雷利珠单抗联合治疗晚期实体瘤（如SCLC、NSCLC、HNSCC）患者时，RP2D确认为IMM01 2.0mg/kg。本2期研究的主要目的是评估IMM01联合替雷利珠单抗在既往检查点抑制剂治疗失败的cHL患者中的初步抗肿瘤活性和安全性。本研究将招募32例患者。研究者将根据CTCAE v5.0和Lugano 2014标准对不良事件（AEs）和抗肿瘤活性进行报告和评估。
主要研究结果
截至2023年11月20日，共有32例患者（中位年龄：34.5岁，范围：19~77岁）入组。所有患者之前至少接受过一种含有抗PD-1的治疗方案，27例患者之前接受过3种或3种以上的治疗。在23例可评估的患者中，中位随访时间为5.32个月，最佳总缓解率为65.2%。
共有4例患者获得了完全缓解（CR），11例患者获得了部分缓解（PR），还有8例患者达到病情稳定（SD）。客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为65.2%和100%。中位缓解持续时间（DOR），中位无进展生存期（PFS）以及中位总生存期（OS）均未达到。
研究中常见的AEs为白细胞计数减少（54.5%）、血小板计数减少（45.5%）、贫血（45.5%）、白细胞计数减少（30.0%）、淋巴细胞计数减少（31.8%）和中性粒细胞计数减少（27.3%）。大多数治疗相关不良事件（TRAE）为1~2级，未报告任何TRAE相关死亡或者永久停药。
主要研究结论
替雷利珠单抗与IMM01联合疗法在既往抗PD-1失败cHL患者中展现出强大的抗肿瘤有效性以及良好的疗效和安全性，ORR、CR和DCR分别可达65.2%、17.4%和100%。无论患者从上次接受抗-PD1治疗到首次接受替雷利珠单抗+IMM01治疗的间隔时间长短，均可从该联合疗法中获益。2期研究正在进行中。
总结
一直以来，R/R cHL患者的治疗都是临床难题。传统治疗方法在该类患者中的疗效并不是非常乐观。替雷利珠单抗是一种人源化高亲和力的IgG4单克隆抗体，而其Fc段经改造后可减少与巨噬细胞表面表达的FcγR结合。这种独特的设计可以有效避免抗体依赖的细胞吞噬效应，最大程度减少吞噬细胞对效应性T淋巴细胞的吞噬，从而保留其数量及抗肿瘤作用。
基于研究结果，含替雷利珠单抗的治疗方案在cHL患者中展现出可观的安全性和有效性。对于R/R cHL 患者，含替雷利珠单抗的治疗方案或可延长患者PFS，改善患者临床预后，并为患者带来更高质量的生存。
1. Tislelizumab, an Anti-PD1 Antibody, in Patients with Relapsed/Refractory Classical Hodgkin Lymphoma in Tirhol Bgb-A317-210: A Prospective Multicenter Lysa Phase 2 Study Conducted in Western Countries，https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper188545.html
2. IMM01 Plus Tislelizumab in Prior Anti-PD-1 Failed Classic Hodgkin Lymphoma: An Open Label, Multicenter, Phase 2 Study (IMM01-04) Evaluating Safety As Well As Preliminary Anti-Tumor Activity，https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper174829.html
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