第65届美国血液学会（ASH）年会，作为全球血液学领域的巅峰盛会，已于2023年12月9~12日在美国圣地亚哥（San Diego）举行。ASH年会以线下与线上的结合形式呈现，聚集来自世界各地的专家学者，共同展示和深入探讨血液疾病领域的最新研究成果，为全球血液疾病领域带来引人注目的学术盛宴。PD-1抑制剂主要通过刺激T细胞以克服肿瘤免疫逃逸。而且PD-1单抗治疗具有有效、安全、简便且性价比高的优势。通过联合其他药物治疗，可进一步提高PD-1单抗的疗效，为淋巴瘤患者带来更大的获益。【肿瘤资讯】特将ASH大会中关于PD-1抑制剂治疗侵袭性淋巴瘤的部分研究整理如下，以飨读者。
精华速递
1.该Ib/II期临床试验的初步结果显示，替雷利珠单抗联合PLM60在复发难治性（R/R）NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）患者中的疗效良好，且安全性可控。
2.基于该回顾性分析结果，对于新诊断EBV阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者，抗PD-1单抗联合R-CHOP作为诱导治疗展现出良好的的疗效和安全性。未来仍需进行长期随访，以确认其长期疗效。
含PD-1抑制剂的联合治疗方案或将帮助患者重返健康之路
盐酸米托蒽醌脂质体与替雷利珠单抗联合治疗R/R NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）患者：Ib/II 期临床试验
研究背景
结节外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）是一种与EBV感染相关的高度侵袭性恶性肿瘤。患者在改善预后方面仍有较大的临床需求未得到满足。盐酸米托蒽醌脂质体（PLM60）是一种纳米药物，已获批作为R/R PTCL的首选治疗方案，并在关键的II期研究中显示出一定的疗效和安全性。替雷利珠单抗是一种针对PD-1的人源化免疫球蛋白G4变异体单克隆抗体。本研究旨在探索PLM60与替雷利珠单抗联合治疗R/R ENKTL患者的安全性和有效性。
主要研究方法
本研究为正在进行的前瞻性、多中心、开放标签Ib/II期研究（NCT05464433）。Ib期采用3+3设计。研究方案包括2个剂量水平的PLM60（d1，16 mg/m2和20 mg/m2）配合替雷利珠单抗200 mg（d1，Q4W）诱导治疗（最多6个周期），随后采用替雷利珠单抗200 mg（Q3W）继续维持治疗，直至出现疾病进展、停药、撤销知情同意或治疗满1年（包括诱导治疗期）。第2阶段则是以第2阶段推荐剂量（RP2D）进行剂量扩增。
主要终点是评估耐受性（即剂量限制性毒性（DLT））和探索Ib期PLM60的RP2D，以及II期患者的客观缓解率（ORR）。次要终点是Ib期的完全缓解率（CR）、ORR、疾病控制率（DCR）和安全性，以及II期的DCR、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。
主要研究结果
截至2023年7月11日数据截止时，共有13例符合条件的患者入组，Ib期有6例患者可进行缓解评估，中位年龄为29.5岁（22岁~47岁）。在Ib期研究中，16 mg/m2和20 mg/m2剂量上未出现DLT。RP2D为PLM60 20 mg/m2联合替雷利珠单抗200 mg。CR率、ORR和DCR分别为33.3%、100.0%和100.0%。
数据截止时，II 期研究正在招募中。
总体而言，在Ib期和II期研究中，接受评估的11例患者的ORR为81.8%。此外，在使用PLM60联合替雷利珠单抗治疗期间，除了1例患者在治疗3个周期后病毒载量反弹并出现疾病进展外，其余患者的EBV病毒载量均有所下降。
所有入组患者均发生了任何级别的治疗相关不良事件（TRAE），其中7例患者出现的TRAE为3/4级。常见的3/4级TRAE为白细胞减少、中性粒细胞减少、淋巴细胞计数减少、血小板减少、丙氨酸氨基转移酶升高和腹泻。有3例患者因出现不良事件而推迟治疗。此外，本研究期间未发生心脏相关不良事件。
主要研究结论
替雷利珠单抗联合PLM60治疗R/R ENKTL患者的疗效良好，而且安全性可控。
抗PD-1单抗联合R-CHOP治疗新诊断的EBV阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者：回顾性分析
研究背景
Epstein-Barr病毒（EBV）阳性 DLBCL是一种相对罕见的侵袭性B细胞淋巴瘤。大多数患者为晚期疾病，结节外受累发生率高达30%至80%。而且患者在接受免疫化疗治疗后的预后较差。然而，至今尚无针对EBV+ DLBCL患者的标准治疗方案。既往研究发现，在EBV+ DLBCL中，程序性死亡配体-1（PD-L1）的表达增加。此外，慢性EBV感染会导致T细胞衰竭，而抗PD-1单抗可逆转T细胞衰竭。
与PD-L1阳性且EBV- DLBCL细胞系相比，在PD-L1阳性且EBV+ DLBCL细胞系中应用抗PD-1单抗可显著恢复T细胞的增殖和活性。此结果表明，靶向PD-L1/PD-1通路是治疗EBV+ DLBCL的一种潜在疗法。因此，研究者回顾性分析了本中心接受抗PD-1单抗联合R-CHOP治疗的19例EBV+ DLBCL患者的数据。
主要研究方法
经组织学确诊为 EBV+ DLBCL，且未经治疗的患者符合入组标准。此外，患者还需具有至少1个可测量的病灶，以及可接受的触觉和血液学功能。排除原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤和继发性中枢神经系统受累的患者。而其他排除标准包括免疫系统疾病史、未控制的感染。
入组患者将接受6个周期的R-CHOP联合抗PD-1单抗治疗（每个周期21天）作为诱导治疗，随后接受为期1年的抗PD-1单抗维持治疗（每个周期21天）。根据2014年Lugano分类法，通过PET-CT评估患者治疗末期（EOT）缓解情况。主要目的是评估患者治疗结束时的总缓解率（ORR）。
主要研究结果
2019年5月1日至2022年9月1日期间，共有19例患者入组。中位年龄为64岁，无明显性别差异。在确诊时，半数以上的患者可在血清中检测到 EBV DNA。所有患者均完成6个周期的诱导治疗。EOT时的ORR总计为94.7%，所有患者均实现完全代谢缓解（CMR）。PD-L1阳性患者（10例）的ORR高于PD-L1阴性患者（5例）（100% vs 80%）。诱导治疗后，13例患者血清中的EBV DNA已降至检测不到的水平。
1例患者在每次服用抗PD-1单抗后都会反复发烧，但没有明显的感染证据。另有1例患者在接受抗PD-1单抗维持治疗的第2个周期时，开始出现3级腹泻。该患者因出现免疫性结肠炎而停止了维持治疗。其余患者均未出现免疫性结肠炎。
中位随访时间为13.1个月，中位PFS和OS未达到。1年OS率和PFS率均为89.5%。总体而言，2例患者出现疾病进展（1例在EOT时，1例在ASCT后2个月），2例死亡（1例因疾病进展，1例因COVID-19感染）。
主要研究结论
抗PD-1单抗联合R-CHOP作为新诊断的EBV+ DLBCL患者的诱导治疗显示出令人满意的缓解和有限的免疫相关的不良事件。未来仍需要更长时间的随访以证实该方案的长期疗效，尤其是对采用抗PD-1单抗作为维持治疗的患者。尽管如此，研究者仍认为该治疗策略可以被视为改善EBV阳性DLBCL患者预后的成功尝试。
总结
PD-1单抗替雷利珠单抗具有有效、安全、简便且性价比高的优势。既往研究结果显示，PD-1单抗在淋巴瘤中的CR率相对较低。研究者需要探索更多的联合方案以提高其在淋巴瘤患者中的疗效。
PD-1单抗单药治疗是免疫治疗的起点，联合治疗将是未来的发展方向。基于以上的研究结果，PD-1单抗替雷利珠单抗联合其他药物的治疗方案治疗部分侵袭性淋巴瘤（R/R ENKTL和EBV+ DLBCL）患者的疗效和安全性均良好。这也提示了，PD-1单抗+X是一个有前景的治疗方案。未来还需更多研究继续探索PD-1单抗+X方案在其他淋巴瘤亚型中的疗效和安全性。
1. Combination of Mitoxantrone Hydrochloride Liposome with Tislelizumab in Patients with Relapsed or Refractory NK/T Cell Lymphoma: A Phase Ib/Ⅱ Clinical Trial，https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper188430.html
2. PD-1 Blockade Combined with R-CHOP in Patients with Newly Diagnosed EBV-Positive Diffuse Large B-Cell Lymphoma: A Retrospective Analysis，https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper182685.html
排版编辑：guangli
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