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【金讲堂】凸显良效，“替雷利珠单抗+索拉非尼”联合TAE一线治疗IIIa期肝内多发性HCC效果可靠且持久，目前患者PFS已达17个月

01月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多达39.0%-53.6%的肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）患者初诊即已处于晚期阶段，由于缺乏有效的治疗措施，一直以来这些晚期HCC的预后较差^[1]。其中，有数据显示，伴肝脏大血管侵犯的晚期HCC（对应CNLC IIIa期）的中位生存期仅5.7个月^[1]。近年来，“酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）+免疫检查点抑制剂（ICIs）”这一靶免联合方案在中晚期或不可切除HCC治疗中显示出了较高的有效率，显著延长了患者生存期^[1]。此外，系统治疗与局部治疗相结合的方式，有望进一步改善晚期HCC患者的预后^[2]。需要强调的是，在治疗策略的制定过程中，我们不仅要考虑药物的抗肿瘤效果，还应重视方案的安全性和可及性。本期由海军军医大学附属东方肝胆外科医院肝胆内科汪慧医生为大家分享并解读一则病例，该病例为在两次经肝动脉栓塞（TAE）治疗的基础上，采用22个周期“替雷利珠单抗+索拉非尼”一线治疗IIIa期肝内多发性HCC，有效遏制了肿瘤进展的真实案例，目前（截至2023-08）患者无进展生存期（PFS）已达17个月。

专家介绍

汪慧

海军军医大学东方肝胆外科医院

肝胆内科副主任医师

医学博士

主要研究方向疑难肝病、肝癌的内科治疗
肝内胆管癌危险因素、分期、突变基因与预后研究上海医学科技奖三等奖（2016）、军队科技进步二等奖（2015）项目的主要完成人之一

中华医学会上海分会肝病专科儿童代谢肝病学组委员
中华医学会上海分会消化分会肝胆学组委员
中华医学会上海中西医结合学会微循环专业委员会委员
首届（2015）第二军医大学金（银）听诊器银奖提名
2019 年获肝胆专科青年英才开发计划

病例详情

01 基本情况

患者男性，54岁。
主诉：食欲不振1周余。
现病史：患者约1周前无明显诱因出现食欲不振，伴轻度恶心和腹胀不适，无呕吐，无明显腹痛，无发热寒战。上述症状持续存在且呈加重趋势，遂至当地医院就诊，行肝肾功能检查示：ALB：25.9g/L；PA：70mg/L；24h尿蛋白定量：13g。肿瘤学指标示：AFP：219ng/mL；PIVKA-II：102mAU/mL。为求进一步诊治特来我院，门诊以“1、肝脏恶性肿瘤？；2、肾病综合征”为诊断收入我科。
既往史：乙肝病史14年，自2015年开始服用恩替卡韦（ETV），期间未定期检测HBV-DNA。否认糖尿病、高血压、冠心病史，否认特殊药物过敏史。
个人史：吸烟20年，1包/日，已戒烟14年。否认饮酒史。
家族史：父亲死于“胃癌”，否认肝炎、肝癌及其他疾病家族史。
体格检查：双下肢水肿，余无特殊。

02辅助检查

2022-02-25实验室检查：
●肝肾功能：ALT：19U/L；AST：36U/L；GGT：121U/L；AKP：81U/L；TB：4.3μmol/L；DB：1.8μmol/L；ALB：25.9g/L；PA：70mg/L；24h尿蛋白定量：13g。
● 乙肝相关指标：HBsAg：（+）；HBeAg：（+）；HBcAb：（+）；HBV-DNA：＜50IU/mL。
● 肿瘤指标：AFP：219ng/mL；PIVKA-II：102mAU/mL。
2022-03-01行胃镜检查，进镜至胃腔见大量固形食物残留，其内隐见淡血性液，内镜下无视野，遂退镜。内镜诊断：胃潴留。
2022-03-01行肝脏增强磁共振（MRI）检查示：肝内见多发结节状及团块状T1WI低信号、T2WI及DWI高信号影，大者约8.8cm×6.2cm，增强扫描见环形强化；门脉左外支显示欠清。考虑为原发性肝细胞癌伴门脉血管受侵犯。

2022-03-01肝脏增强MRI检查影像.png 2022-03-01肝脏增强MRI检查影像

03临床诊断

原发性肝细胞癌（CNLC IIIa期，BCLC C 期）
乙肝后肝硬化失代偿期（Child-Pugh B级：7分）
肾病综合征

04治疗经过

本例患者初诊已是肝癌晚期（CNLC IIIa期），由于瘤灶多发、门脉血管受侵，且处于乙肝后肝硬化失代偿期（Child-Pugh B级：7分），不宜选择根治性手术。另外，该患者检查见白蛋白偏低，合并肾病综合征，在手术决策和用药选择上均需慎重。经多学科会诊（MDT）讨论，决定在TAE介入治疗的基础上，采取“替雷利珠单抗+索拉非尼”靶免联合方案治疗。

于2022-03-07 实施首次TAE治疗，栓塞剂选择碘化油，操作过程顺利。
于2022-03-12启动首次靶免联合治疗，具体用药为：索拉非尼400mg po bid + 替雷利珠单抗200mg ivgtt q3w。
2022-04-06行肝脏CT检查示：肝内多发占位性病变，肝左叶病灶碘油沉积。

2022-04-06肝脏CT检查影像.png 2022-04-06肝脏CT检查影像

2022-04-06行肝脏增强MRI示：原病灶较前有明显缩小，影像学评估（按RECIST1.1标准）达部分缓解（PR）。

2022-04-06肝脏增强MRI检查影像.png 2022-04-06肝脏增强MRI检查影像

鉴于当前方案治疗安全有效，遂于2022-04-09再次给予TAE治疗，并拟后续长期维持靶免方案治疗。至今（2023-08）为止，该患者已接受22个周期的靶免联合治疗。

分别于2022-07-27、2022-11-21、2023-02-20、2023-08-05复查肝脏MRI，均未见肿瘤进展，影像学评估（按RECIST1.1标准）提示患者长期处于病灶稳定（SD）状态。

不同时间点肝脏MRI影像对比，见肿瘤一直维持SD状态.png 不同时间点肝脏MRI影像对比，见肿瘤一直维持SD状态

治疗期间患者肿瘤标志物水平变化趋势如下：

治疗期间患者AFP、PIVKA-II水平变化趋势图.png 治疗期间患者AFP、PIVKA-II水平变化趋势图

疗效评估：在两次TAE的基础上，采用22个周期“替雷利珠单抗+索拉非尼”靶免联合方案一线治疗IIIa期肝内多发性HCC有效遏制了肿瘤进展，目前（截至2023-08）患者PFS已达17个月。
不良反应：治疗期间患者未出现任何明显的药物相关不良反应。

病例总结

对于伴有肝脏大血管侵犯的HCC患者（对应CNLC IIIa期），实施肝切除术存在争议，可能难以达到根治性目的，故通常推荐局部治疗、系统治疗和对症支持治疗^[1,3]。其中，在局部治疗中，TAE是晚期HCC常用的一种手段，其能够通过阻断肿瘤供血来达到杀灭肿瘤的目的。而在系统治疗中，多项临床研究证实，抗血管生成治疗可以改善肿瘤的微环境，增强PD-1/PD-L1抑制剂抗肿瘤的敏感性，两者联合应用具有协同抗肿瘤效果^[3]。目前，以TKIs为代表的靶向抗血管生成药物联合以ICIs为代表的免疫治疗药物已逐渐成为晚期HCC治疗的主流方案^[1]。考虑到本例HCC患者为肝内多发病灶，伴有肝脏大血管侵犯，且合并肾病综合征，可能难以耐受化疗药物的毒副作用，故我们采取了以TAE为基础，以“靶向药物+免疫治疗”为核心，并积极给予对症支持的治疗策略。

在选择ICIs药物时，我们优先考虑的是国产PD-1抗体药物替雷利珠单抗，因为该药不仅疗效突出、安全性可靠，而且价格合理、可及性高。RATIONALE-301研究显示，替雷利珠单抗单药治疗组患者的中位总生存期（mOS）长达15.9个月，客观缓解率（ORR）为14.3%，其中完全缓解（CR）率是索拉非尼组的10倍（2.9% VS 0.3%）；替雷利珠单抗组持续缓解时间（DoR）高达36.1个月，是索拉非尼组（11.0个月）的3倍之多^[4]。BGB-A317-211研究则表明：替雷利珠单抗联合仑伐替尼治疗下，不可切除HCC患者的ORR为38.7%，疾病控制率约90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月；且两药联合≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率仅为28.1%^[5]。以上这些数据彰显了替雷利珠单抗在单药以及联合治疗中，针对中晚期或不可切除HCC的强劲而持久的缩瘤抗癌能力和较高的安全性。

基于以上研究证据和相关指南、共识推荐，结合本例IIIa期肝内多发性HCC患者的实际情况，我们在两次TAE的基础上，使用“替雷利珠单抗+索拉非尼”作为一线治疗药物，通过22个周期的靶免联合治疗，有效遏制了肿瘤进展，目前（截至2023-08）患者PFS已达17个月。不仅如此，该案例还有力地验证了替雷利珠单抗令人信服的安全性：即便是对于合并肾功能损伤的HCC患者，即便是长期使用，依然未发生任何明显的药物相关不良反应。虽然该患者已明确诊断合并胃腺癌，可能会因此影响其未来生存，但我们依然期待见证替雷利珠单抗为该患者带来更远期的生存获益，同时也希望替雷利珠单抗能为我国更多晚期HCC患者带来安全且令人满意的疗效。

参考文献

[1]中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会,中国抗癌协会肝癌专业委员会,北京医学会外科学分会肝脏学组,等.基于免疫联合靶向方案的晚期肝细胞癌转化治疗中国专家共识（2021版）[J].中华肝胆外科杂志, 2021, 27(4):241-251.
[2]中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组, 樊嘉. 肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(6):600-616.
[3]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南（2022年版）[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(4):367-388.
[4]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[5]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.

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