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2023悄然离去，2024驭龙初至。新的一年，万物更迭，温故知新，让我们重新回顾非小细胞肺癌（NSCLC）在过去一年间取得的进展。
如今，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的格局已经在靶向治疗和免疫治疗的高速发展下得到格局重塑。随着越来越多少见靶点药物获批，靶向治疗的发展非常迅猛，除了EGFR、ALK这些我们已经较为熟悉的靶点外，BRAF、KRAS及MET等驱动基因突变下的非小细胞肺癌（NSCLC）药物研发也在先前推进中有所收获，肺癌已经进入精准治疗时代，不仅显著延长了患者的生存期，且安全可控。对于非小细胞肺癌以BRAF V600靶点为代表的少见靶点的治疗选择有了新的变化。【肿瘤资讯】特邀河北医科大学第四医院丁翠敏教授与哈尔滨医科大学附属肿瘤医院于雁教授以BRAF靶点为例，探讨靶向治疗与免疫治疗的抉择，以及少见靶点在泛瘤种中的临床探索。
河北医科大学第四医院呼吸科
主任医师、教授、硕导
中国医教会肺部肿瘤专委会副主委
中国老年协会肺癌专业委员会常委
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会靶向治疗专业委员会委员
河北省抗癌协会常务理事
河北省呼吸与健康学会副会长
河北省抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会主委
河北省临床肿瘤学会肺癌专家指导委员会主委
河北省抗癌协会肺癌专业委员会副主委
河北省医学会呼吸分会副主委
国际呼吸杂志编委
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院内科教研室主任
中国临床肿瘤学会(csco)理事
黑龙江省抗癌协会常务理事
黑龙江省医学发展基金理事
黑龙江省医学会理事会理事
中国抗癌协会化疗专业委员会常委中国临床
中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复治疗委员会常委
中国医促进会肿瘤肿瘤舒缓治疗学分会常委
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常委
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗委员会常委
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗专委会常委
黑龙江省医师协会肺癌专业委员会主任委员
黑龙江省医学会癌症姑息息治疗委员会主任委员
黑龙江省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员
黑龙江省抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会候任主任委员
中华转移性肿瘤杂志编委
中国肿瘤临床与康复杂志编委
（简历排名不分先后，按专家姓氏拼音排序）
D+T真实世界表现与临床研究一致出色，再次强调“有靶打靶”重要性
丁翠敏教授：鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1（BRAF）是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的关键分子。BRAF基因突变最早发现于黑色素瘤，占比较高可达60%，而在非小细胞肺癌BRAF突变发生率约为1.5%~3.5%，最常见的突变类型为BRAF V600E。BRAF突变与患者更差的预后相关，且接受化疗、免疫治疗的疗效欠佳。目前BRAF抑制剂的单靶治疗疗效也无法令人满意，使用维莫非尼的VE-BASKET最终分析中NSCLC队列总体客观缓解率（ORR）为37.1%，中位无进展生存期（PFS）为6.5个月，中位总生存期（OS）为15.4个月，且约77%的患者发生了3/4级不良反应，无论疗效还是安全性都不能满足临床现阶段需求。
BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼是一次革命性突破，在其全球注册研究一项多队列、多中心、非随机、开放性Ⅱ期试验BRF113928中，达拉非尼联合曲美替尼（D+T）一线治疗晚期BRAF V600突变型NSCLC，ORR达到64%，中位持续缓解时间（DoR）达到10.4个月，中位PFS则达到14.6个月，中位OS长达24.6个月，既往在经典靶点EGFR中，患者接受EGFR-TKI治疗，ORR通常也仅为60%~70%，PFS约为10~20个月，而D+T可以取得这样的疗效表现，已经与成熟靶点相当。该研究经过5年随访后，5年OS率仍可达到22%，体现了双靶方案为患者带来的生存获益。
针对国内患者，中山大学肿瘤防治中心张力教授团队开展了D+T的中国注册研究，这项前瞻性研究探索了D+T治疗中国BRAF V600E 非小细胞肺癌患者的疗效与安全性。该研究于2022年世界肺癌大会（WCLC）中发布的数据显示，截至2021年3月11日，中位随访5个月时，经独立中心和研究者评估的ORR都达到75%，优于此前全球研究BRF 113928中的缓解表现（一线ORR为64%）的数据，提示D+T对于中国患者有望达到更好的疗效。此外，独立中心和研究者评估的疾病控制率（DCR）分别达到95%和100%，中位DOR、PFS、OS则尚未成熟。
在真实世界中，D+T也表现出了出色疗效。2021年，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会中公布了一项真实世界研究，该研究纳入了2011年1月至2020年6月间Flatiron Health数据库中的BRAF V600突变患者的数据，在平衡了基线数据后对比D+T与免疫±化疗或单独化疗一线治疗BRAF V600突变的NSCLC患者的疗效，在对比免疫单药和免疫联合化疗时，D+T大大延长了中位OS（29.3个月vs. 10.9个月 vs. 17.7个月），对比含铂双药化疗则大大延长了中位OS（34.7个月vs. 9.7个月）和中位PFS（13.7个月 vs. 4.9个月，P=0.05），研究结果具有统计学意义，提示了D+T在一线治疗中对患者带来的获益具有统计学意义和临床意义。
2023年，欧洲肺癌大会（ELCC）中公布了一项D+T用于中国BRAF突变NSCLC患者的真实世界研究数据。结果显示D+T一线治疗的中位PFS长达25个月，12个月PFS率为67%，24个月PFS率为52%，超过半数患者服药超过2年依旧具有临床获益，疗效方面对比化疗和免疫治疗具有非常大的优势。这一数据再次强调了“有靶打靶”的治疗策略，对于驱动基因阳性患者，靶向治疗的优先级应优于免疫治疗。
FDA 2017年6月、 EMA 2017年4月、NMPA 2022年3月，分别批准D+T用于治疗BRAF V600 突变的晚期NSCLC。NCCN指南将其他系统性治疗方案“从useful circumstance”下调至“other recommendation”。
于雁教授：临床实践中，为患者选择个体化治疗方案，需充分兼顾专业性与患者自身意愿。目前，我们推荐对每位患者进行个体化诊疗，要有准确的病理诊断和分期，对于腺癌或者混合腺癌成分的肺癌，或者小标本的鳞癌要做精准的基因检测，结合患者的个体情况，制定更符合其自身条件的治疗方案。而靶向治疗由于精准作用于信号通路，往往可以在起到很好疗效的同时，不会带来化疗那么大的不良反应，也不会产生免疫治疗相关的不良反应（irAE）。受到患者及家属以及专业医务人员的青睐。当然，真正起到决定性因素的还是疗效。
对于一些少见靶点，在未获批准相应靶向治疗方案时，免疫治疗和化疗往往是治疗的优先选择，例如在《CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南（2023 版）》中，对于 KRAS G12c 突变的晚期 NSCLC 患者，I 级推荐按驱动基因阴性进行一线及后线治疗。但是对于已经拥有疗效确切的靶向治疗方案的靶点来说，靶向治疗毫无疑问是临床优选，我们以 BRAF 靶点为例，目前达拉非尼联合曲美替尼（D+T）是各大指南推荐的 BRAF V600 突变患者一线治疗优选。
此前在化疗时代，化疗方案对于 BRAF V600 突变的 NSCLC 患者便疗效欠佳，法国一项生物标志物项目分析纳入了 2012 年 4 月至 2013 年 4 月间法国 17664 例NSCLC 患者，其中 230 例（1.3%）确认存在 BRAF 突变，146 例一线治疗方案可知。在这146 例患者中，52%的患者接受了一线化疗，但缓解率仅为 23%，而在 106 例二线治疗方案可知的患者中，23%接受了化疗作为二线治疗，缓解率仅为 9%。相较于其他常见驱动基因，BRAF 突变患者 PD-L1 表达较高，但在欧洲 IMMUNOTARGET 研究中，回顾性分析了 10 个国家 24 个中心接受治疗的 551 例患者接受免疫单药治疗的疗效， BRAF 突变患者的 ORR 仅为 24%，中位PFS仅3.1个月，中位OS仅13.6个月。可以看到，尽管PD-L1 表达较高，但也并没有带来免疫治疗的疗效提升。
在今年 ELCC 大会中，赵军教授和金波教授报告的真实世界研究分析了我国两家中心 129 例 BRAF 突变阳性非小细胞肺癌患者的真实世界疗效数据，并与传统治疗方案进行了对比，结果显示 D+T一线治疗的中位PFS长达25个月，12 个月PFS率为67%，24个月PFS率为 52%，超过半数患者服药超过 2年依旧具有临床获益，疗效方面对比化疗和免疫治疗具有非常大的优势。
我们已经看到在BRAF V600突变的NSCLC患者中，D+T模式可以起到较化疗、免疫治疗更好的疗效。而EGFR-TKI、ALK-TKI在临床研究中显示的绝对优异的疗效也使得靶向治疗是毫无疑问的优选。那么对于其他少见突变呢？
2019 年一项发表于 Annals of Oncology 的回顾性研究分析了来自 10 个国家 24个中心总计 551 例驱动基因阳性患者接受免疫治疗的疗效，这些患者的驱动基因包括 KRAS、EGFR 、BRAF、MET 、HER2。在这些患者中，免疫治疗的 ORR 为：KRAS = 26%， BRAF = 24%， ROS1 = 17%， MET = 16%， EGFR = 12%，HER2 = 7%， RET = 6%， ALK = 0%。整个队列中的中位 PFS 为 2.8 个月，中位 OS 为 13.3 个月，最佳缓解率为 19%。而在亚组分析中，各靶点的中位 PFS 分别为：EGFR = 2.1 个月，KRAS = 3.2 个月，ALK = 2.5 个月， BRAF = 3.1 个月，HER2 = 2.5 个月，RET = 2.1 个月， MET = 3.4 个月。对比驱动基因阴性患者在接受免疫治疗后约 9 个月的 PFS，这样的数据提示驱动基因阳性患者很难从免疫治疗中获益。
2023 年 ESMO 报告的一项 5 个国家的 7 个中心的真实世界分析也得到了类似的结论，该研究纳入了 58 例 MET 和 BRAF 突变的 NSCLC 患者，其中有 18 例为BRAF V600E 突变。这些患者接受了靶向治疗或免疫单药、免疫联合化疗，结果显示，在一线治疗中，靶向治疗对比免疫±化疗 ORR 更高（55.6% vs. 21.7%），DCR也更高（66.7%vs. 36.1%），持续接受治疗的时间也要更长（中位至中断治疗时间：11.6 个月 vs. 4.6 个月），提升了一倍有余。
同样在 2023 年 ESMO 大会中，另一个少见靶点 RET 融合也报告了一项靶向治疗对比免疫治疗的临床研究。这项高循证等级的 III 期随机 LIBRETTO-431 研究，旨在评估高选择性 RET 抑制剂塞普替尼 vs. 化疗±帕博利珠单抗一线治疗 RET 融合阳性 NSCLC 患者的疗效和安全性。其中期分析结果显示，塞普替尼组对比化疗±免疫组的中位 PFS 显著延长（24.8 个月 vs. 11.2 个月，HR 0.46; 95% CI, 0.31 -0.70; P<0.001），几乎取得了翻倍的 PFS 获益，而在 ORR 方面，高选择性靶向治疗药物也发挥了更好的表现（84%和 65%）。
综合以上结果，我们可以看出，对于驱动基因阳性的晚期 NSCLC，如果存在疗效确切的靶向治疗方案，那么毫无疑问靶向治疗是临床实践中的首选。另外，值得注意的是，在免疫治疗的大型 III 期临床研究中，驱动基因阳性患者被逐渐排除在入组范围内，例如 Keynote-189 研究便排除了 EGFR、ALK 阳性患者，Empower-lung3 研究排除了 EGFR、ALK、ROS1 阳性患者，而 GEMSTONE-302 研究排除了 EGFR、ALK、ROS1 或 RET 阳性患者。未来，靶向治疗和免疫治疗都将走上更为细化的道路。
在确切疗效的靶向治疗药物可及时应优先选择，权威指南给予D+T优先推荐
于雁教授：在《CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南（2023 版）》中，对于EGFR、ALK、ROS1、BRAF V600E、NTRK、RET 融合的晚期NSCLC一线治疗中，都I级推荐靶向治疗方案。而在 NCCN NSCLC guidelines 2023 v3 中，对于各类病理类型的晚期NSCLC，都推荐继续进行包括 EGFR、ALK、KRAS、ROS1、BRAF、NTRK1/2/3、MET14 跳突、RET、ERBB2（HER2）的检测，而对于驱动基因阳性的患者，优先推荐靶向治疗方案。例如对于BRAF V600E突变的患者，在一线治疗中，D+T方案就获得了“Preferred”推荐。
因此，在疗效确切的靶向治疗方案可及的情况下，我们治疗的方法是有靶打靶，优先使用靶向治疗。如果药物不可及，或患者因无法耐受等原因而无法使用，才会考虑化疗或免疫治疗,待靶向治疗可及后，再考虑更换至靶向治疗方案。
D+T开拓更广泛实体瘤应用，“异病同治”为更多患者带来获益
丁翠敏教授：由于BRAF突变可能发生于其他实体瘤种，因此研究者也在尝试D+T模式在其他实体瘤种的探索，开展了一系列泛瘤种临床研究探索。
由美国国家癌症研究所（NCI）于2015年启动的NCI-MATCH研究是一项探索以泛瘤种分子特征指导治疗方案选择的大规模临床试验。在BRAF子方案中纳入了BRAF V600突变的成人高级别胶质瘤（HGG）、低级别胶质瘤（LGG）、未分化甲状腺癌（ATC）、胆道癌（BTC）、毛细胞白血病（HCL）等患者，并排除了黑色素瘤、甲状腺癌和结直肠癌患者。总体ORR达到37.9%，中位DoR 25.1个月，中位PFS 11.4个月，中位OS 28.6个月。
2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中报告了一项BELIEVE研究，评估了BRAF抑制剂联合MEK抑制剂的D+T模式治疗携带BRAF V600E/R或非BRAF V600突变的实体瘤患者的疗效，入组患者包括甲状腺癌、中枢神经系统肿瘤和胆管癌。总体看来，D+T模式治疗的DCR为84.0%，中位PFS为6.5个月，6个月时PFS率为87.8%。所有入组患者的肿瘤均观察到缓解。该研究提示了D+T模式在携带BRAF V600突变的其他实体瘤患者中的治疗潜力。
综合看来，D+T模式不仅已经在BRAF V600+ NSCLC中建立了标准治疗模式，为患者带来显著生存获益，也在向更广阔的实体瘤中进行探索。2022年6月，达拉非尼联合曲美替尼正式获得FDA批准，适用于既往治疗后进展或无其他治疗选择的BRAF V600E突变的不可切除、转移性实体瘤成人及6岁以上儿童患者的治疗，成为首个用于BRAF V600突变泛瘤种的联合靶向治疗方案。
未来对于BRAF V600突变，我们或许不再针对某一类瘤种进行治疗，而是针对所有实体瘤中的该靶点都采取相同的治疗模式，就像针对MSI-H/dMMR患者都采取免疫治疗一样，达成分子层面的“异病同治”。
总体而言，目前在NSCLC中，基于丰富的循证医学证据，BRAF V600突变的检测获得了I级推荐，支持在临床实践中通过精准检测指导患者接受精准治疗，并从中获益。
审批码TML0015133-42446，有效期至2024-12-19，资料过期，视同作废
排版编辑：Lillian
苏公网安备32059002004080号
