胃癌是我国最常见的消化道肿瘤之一，2020年我国胃癌的新发、死亡病例约占全球近一半。目前传统化疗仍是晚期胃癌治疗的基石，但传统化疗的疗效有限。近年来，靶向治疗和免疫治疗在多种恶性肿瘤的治疗中发挥了越来越多的作用，也给胃癌治疗带来了新启发。今年ESMO年会上，全球III期注册研究RATIONALE 305全人群数据以LBA重磅发布，其出彩的生存获益数据，得到了国际上的普遍认可，彰显了中国创新药的蓬勃力量。
【肿瘤资讯】特邀南京医科大学第一附属医院肿瘤科副主任吴昊教授进行专访，从ESMO最新胃癌免疫治疗进展看发展趋势。
本期特邀专家—吴昊 教授
南京医科大学第一附属医院肿瘤科副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专家委员会副秘书长
中国抗癌学会肿瘤靶向治疗专业委员会委员
中国抗癌学会肿瘤重症学专业委员会委员
中国抗癌学会胃肠间质瘤整合专业委员会委员
中国抗癌学会青年理事会常务理事
中国中药协会肿瘤药物研究专业委员会常务委员
2023 ESMO胃癌重磅研究分享
吴昊教授：今年ESMO会议上，多项胃癌或胃食管结合部癌（GC/ GEJ）免疫治疗相关研究公布了一些亮眼数据，尤其是在晚期一线治疗联合化疗方面取得了较好的疗效。今年整体研究围绕免疫治疗在围手术期新辅助治疗及晚期一线这两大方面的效用探索。
围手术期免疫治疗探索
KEYNOTE-585研究：这项全球性多中心 Ⅲ 期临床试验，旨在探索PD-1单抗对比安慰剂在接受围手术期新辅助化疗的局部晚期G/GEJ癌患者中的有效性及安全性，本次公布公布第3次中期分析结果[1]。结果显示，新辅助/辅助帕博利珠单抗+化疗后PD-1单抗辅助治疗可显著提高病理完全缓解率（pCR）（12.9%vs 2.0%，P<0.0001）。无事件生存期（EFS）虽有改善（44.4m vs 25.3m；HR=0.81，P=0.0198），但未达到统计学显著性差异。国内也做了一些围术期治疗采用PD1和化疗联合的模式研究，PCR率略高于KEYNOTE-585，可能与人群选择、联合的化疗药物有关。
MATTERHORN研究：这项大规模全球、随机Ⅲ 期临床试验同样探讨了PD-L1单抗联合方案在可切除GC/GEJC患者围术期治疗的疗效和安全性[2]。结果显示，PD-L1单抗联合FLOT相较对照组显著改善pCR（19% vs 7%，P＜0.00001），与国内数据比较接近。MATTERHORN研究仍在开展中，等待主要终点EFS公布。
一项II期单臂试验（摘要号Poster 1539）：一项旨在探索替雷利珠单抗和曲妥珠单抗联合化疗用于HER2阳性可切除胃或胃食管交界部癌（GC/EGJC）围手术期治疗的有效性和安全性的II期单臂试验，在大会上公布了其初步结果。免疫联合曲妥珠单抗和化疗已经被多国临床指南推荐为晚期HER2阳性胃或胃食管结合部癌的一线治疗方案，化疗联合替雷利珠单抗和曲妥珠单抗用于局部晚期可切除的HER2阳性胃或胃食管结合部癌患者的新辅助或者辅助阶段治疗，具有潜在的临床获益价值。研究结果显示，R0切除率是100%，7例患者（58.3%）达到pCR，8例患者（66.7%）达到MPR；术后病理显示，新辅助治疗后10例患者达到肿瘤降期，降低比例为83.3%；mOS和EFS未达到。初步结果证实，替雷利珠单抗和曲妥珠单抗联合化疗用于局晚期HER2阳性可切除胃/胃食管交界处癌症（GC/EJC）围手术期治疗，有效性值得期待，且安全性可控[3]。无论是对新辅助或进一步转化治疗都是强有力的方案。
晚期一线免疫治疗探索
KEYNOTE-811研究：这项III期，随机，双盲，安慰剂对照研究旨在探索PD-1单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于晚期HER2+转移性胃或胃食管结合部腺癌疗效及安全性。基于KEYNOTE-811研究第1次中期分析IA1研究结果，在转移性HER2+ G/GEJ癌中，PD-1单抗的ORR改善率为74%，安慰剂组为52%[4]。凭借这一良好数据，PD-1单抗一早便被纳入指南，但推荐级别比较靠后，个人认为基于今年的结果，我们应该重新斟酌一下它的推荐级别了。另外，今年的数据显示PFS得到改善，但OS未达到统计学的差异。对于Her2阳性和PDL1高表达患者，均呈现出来阳性趋势。但这里面我们也要看到同样是Her2阳性患者，哪一类患者能够从KEYNOTE-811方案中获得更大的好处呢？可能CPS也是我们考虑的方面之一，CPS高的患者是不是更容易从这样的方案当中获益。
NO LIMIT研究：一项探索PD-1单抗联合低剂量伊匹木单抗一线治疗晚期胃或食管胃结合部MSI-H肿瘤患者的II期研究，公布了其初步研究结果。该结果显示，PD-1单抗联合低剂量伊匹木单抗治疗可使ORR达62.1% (95% Cl: 42.3-79.3)，其中CR为10.3%；DCR为79.3%，期待长期随访数据 (正在进行中)[5]。但这样的数据也带给我们思考，对于MSI H患者如何达到较好的疗效，免疫单药或免疫联合化疗，抑或是双免，不同的组合模式仍值得我们探索。
RATIONALE 305研究最终分析结果公布：在全球全人群中，替雷利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗相比，ITT人群的中位OS为15个月 vs 12.9个月（HR=0.80, 95% CI 0.70-0.92; P=0.0011）。同时，替雷利珠单抗联合化疗显著降低进展风险22%（mPFS为6.9m vs 6.2m，HR =0.78, 95%CI 0.67-0.90）[6]。基于此，替雷利珠单抗也获得了ESMO及后续各大指南的推荐。
立足本土优势和国际化，RATIONALE 305引领创新研究新浪潮
吴昊教授：国产PD1在晚期胃癌中的研究开展已久，RATIONALE 305虽非首创，但却是第一次跨出国门、由中国学者主导全球多中心研究的成功尝试，这也是中国智慧走向世界的重要里程碑事件。我认为有以下几点经验值得我们学习和称赞：
研究设计充分考虑入组患者获益。RATIONALE 305研究的设计充分考虑了胃癌的异质性和东西方差异，临床实践上使用的化疗方案存在差异等临床特点，允许奥沙利铂+卡培他滨和顺铂+5-FU两种治疗方式入组[6]。为了使得研究结果更具普适性，该研究亦允许在化疗联合免疫治疗后的维持治疗阶段由各中心研究者根据自己的评估、倾向和患者实际情况选择维持治疗模式，最大程度保证了受试者的获益，并更符合真实实践情况。此外，考虑到临床免疫治疗的关键考量——免疫治疗的获益人群，该研究根据临床实践的痛点，设置了多种分层因素，力求立体、全面地评估免疫治疗获益情况，以确证替雷利珠单抗在晚期胃癌一线治疗中的疗效与安全。
研究设计立足本国且放眼国际。本研究作为一项全球、多中心、随机、双盲III期临床试验，纳入了来自中国、欧美、日本、韩国等13个国家和地区的141家中心的997例非HER2阳性局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）成人患者，按照1:1随机入组到研究组（替雷利珠单抗联合奥沙利铂+卡培他滨或顺铂+5-氟尿嘧啶）和对照组（安慰剂+化疗），研究者可根据患者实际情况决定是否进行维持治疗，维持方案可选择替雷利珠单抗/安慰剂±卡培他滨。研究设置了患者地区来源、PD-L1表达水平、腹膜转移等多种分层因素。RATIONALE-305研究设定了双重主要终点，即PD-L1表达人群的OS和意向治疗分析（ITT）人群的OS。次要终点则包括PFS、ORR、缓解持续时间（DoR）、DCR，CBR，安全性和生活质量[6]。
RATIONALE 305研究最终分析数据亮眼，荣登2023 ESMO并作为LBA重磅发布
最终分析结果显示，在全球全人群中，替雷利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗相比，ITT人群的中位OS为15个月 vs 12.9个月，HR=0.80 (95% CI 0.70, 0.92)；P=0.0011,与安慰剂联合化疗相比，替雷利珠单抗联合化疗在提高OS的同时还改善了患者的PFS，对比安慰剂联合化疗，替雷利珠单抗联合化疗的中位PFS分别为6.9个月和6.2个月，HR 0.78(95%CI 0.67,0.90)，显著降低进展风险22%[6]。
2023年ASCO GI上公布的PD-L1高表达人群的数据显示，近40%缓解患者的持续缓解时间可以超过2年[6]，提示替雷利珠单抗可为患者带来持久的缓解。本次公布的全人群数据中，接受替雷利珠单抗联合化疗治疗患者中位DoR可达8.6个月，意味着患者能够获得更长的高质量生存期、延缓疾病进展，从而延迟胃癌患者进入二线治疗的时间。
作为目前唯一成功改造Fc段的IgG4型PD-1抗体，替雷利珠单抗在安全性方面也展示了极大的优势。RATIONALE 305研究结果显示，在局部晚期不可切除性或转移性GC/GEJC患者中，替雷利珠单抗联合化疗具有可控的安全性，未发现新的安全信号。替雷利珠单抗联合方案并未明显增加毒性，为患者长期用药提供了基础保障，同时有利于改善胃癌患者生活质量，同步为患者带来更长、更佳生存。目前在晚期胃癌一线治疗已纳入医保覆盖，药物可及性大大提高。
聚焦精准，联合探索，胃癌免疫治疗未来可期
吴昊教授：近几年免疫治疗在各瘤种都开展了较多研究，并基于研究数据获批了较多适应症。但由于肿瘤获益人群较多、适应症广，临床上如何定位精准获益人群，是未来晚期胃癌免疫治疗的亟待解决的挑战之一。比如我们发现虽然PD-L1高表达人群是免疫优势人群，但并非所有患者都有好的疗效，且部分PD-L1表达阴性人群效果也很好。除了PD-L1，挖掘更多有效预测免疫治疗疗效的生物标志物也是亟需探索的重要问题。
其次，在主流的方案中，对于MSI-H患者可使用免疫单药，但是也有免疫联合化疗，免疫联合靶向治疗，免疫联合抗血管生成药物治疗或者是不同的免疫药物联合。因此不同的联合方案，也是值得持续思考的问题。
第三，免疫耐药后治疗策略。一线进行免疫治疗后能否跨线使用？如果说不能，免疫耐药后如何逆转耐药、提升疗效。聚焦这一问题也开展了相关研究，一旦患者发生免疫耐药，肿瘤生存方面或血液中可检测到促肿瘤血管生成的蛋白质或血管内皮生长因子（VEGF）升高。因此二线治疗往往强调使用抗血管生成药物联合化疗策略。目前，仍需开展积极的研究，深入阐明免疫耐药机制，以期寻找有效的干预策略。
第四，积极寻找胃癌免疫治疗新靶点。精准治疗已经成为了胃癌治疗的重要思路，寻找免疫治疗新靶点，根据患者的基因特征和分子分型来筛选相应的药物，给予患者个体化治疗，是胃癌免疫治疗的必然趋势。
最后，不良反应管理。随着现在免疫治疗应用的增多，我们发现其实不良反应的出现有规律可寻，而且积极治疗下一些严重甚至致死的严重不良反应相对较少，因此免疫药物总体比较安全、高效。
[1]. Shitara, K., et al., Pembrolizumab plus chemotherapy vs chemotherapy as neoadjuvant and adjuvant therapy in locally-advanced gastric and gastroesophageal junction cancer: The phase III KEYNOTE-585 study. Annals of Oncology, 2023. 34: p. S1316.
[2]. Janjigian, Y.Y., et al.Pathological complete response (pCR) to durvalumab plus 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and docetaxel (FLOT) in resectable gastric and gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC): Interim results of the global, phase III MATTERHORN study. Annals of Oncology, 2023. 34: p. S1315-S1316.
[3]. F. Wang, et al. Efficacy and safety of perioperative chemotherapy combined with tislelizumab and trastuzumab for HER2positive resectable gastric/gastroesophageal junction cancer (GC/EGJC): Preliminary results of a phase II, single-arm trial.2023 ESMO, 1539P.
[4]. Janjigian, Y.Y., et al., Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: interim analyses from the phase 3 KEYNOTE-811 randomised placebo-controlled trial. Lancet, 2023.
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