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乳腺癌诊疗会客厅 | 跨时空对话，梳理循证，优化策略，共探HER2晚期乳腺癌未来发展

2023年12月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

自人表皮生长因子受体2（HER2）在人类乳腺癌样本中被首次发现，并被证实是乳腺癌的预后指标和药物疗效的预测指标以来，针对HER2的临床研究一直备受关注。近年来，抗HER2治疗蓬勃发展，显著改善了HER2阳性晚期乳腺癌患者的生存预后。2023年12月5日，在中关村精准医学基金会主办的乳腺癌诊疗会客厅中，多位专家再度齐聚一堂，共同分享HER2阳性晚期乳腺癌的研究进展，解析临床治疗难点，探索未来发展方向。【肿瘤资讯】特别整理会议主要内容，以飨读者

专家致辞

会议伊始，大会主席、中国医学科学院肿瘤医院袁芃教授在致辞中表示，乳腺癌已经成为女性最为常见的恶性肿瘤，亦是全球发病率第一的恶性肿瘤。HER2阳性乳腺癌虽然只占全体乳腺癌的20%-25%，但HER2作为乳腺癌的不良预后因素，患者预后较差。本次会议将聚焦HER2阳性乳腺癌的临床诊疗进展及难点进行分享和讨论。希望通过此次学术交流，大家能够更加熟悉HER2阳性乳腺癌的诊疗现状及未来临床诊疗策略发展。

专家致辞：袁芃教授

前沿追踪

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院庞慧教授首先分享了HER2阳性晚期乳腺癌的治疗进展。在HER2靶点未被发现之前，此类患者的临床治疗以化疗为主。1998年，第一个抗HER2药物曲妥珠单抗获批上市，使HER2阳性乳腺癌的治疗进入了精准治疗时代。其后，单克隆抗体、小分子靶向药物、抗体偶联药物（ADC）等新药层出不穷，大幅度改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后。

一线治疗的新变化：曲妥珠单抗联合化疗开启了一线抗HER2治疗新纪元，患者的中位无进展生存期（mPFS）达11-12个月。其后，CLEOPATRA研究奠定了曲帕双靶（HP双靶）的一线标准治疗地位。研究结果显示，曲帕双靶联合治疗组的PFS达18.5个月（vs 单靶联合治疗组：12.4个月），OS达56.5个月（vs 单靶联合治疗组：40.8个月）。中位随访8年，患者的PFS和OS获益依然显著。由徐兵河院士牵头开展的PHILA研究显示，吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛（PyHT）方案一线治疗HER2阳性复发/转移性乳腺癌的疗效显著，mPFS突破2年（24.3 个月v 10.4个月），为临床治疗提供了新的选择。此外，PHILA研究亚组分析提示，经曲妥珠单抗（新）辅助治疗和无治疗间期（TFI）为12-24个月的患者群体的获益更明显（但亚组人数少，需要扩大样本量以进一步验证）。
二线治疗的新标准：在无更多新型药物出现时，二线治疗曾尝试跨线使用单克隆抗体，但未达到显著获益。EMILIA研究的成功，奠定了恩美曲妥珠单抗（T-DM1）作为晚期二线标准治疗的地位。相比拉帕替尼联合卡培他滨，T-DM1治疗显著延长了患者的PFS（9.6个月 vs 6.4个月）和OS（30.9个月 vs 25.1个月）。PHOEBE研究则奠定了吡咯替尼+卡培他滨方案在国内的二线治疗地位。目前研究结果显示，吡咯替尼+卡培他滨治疗的mPFS达12.5个月，OS尚未达到，期待最终结果的公布。DESTINY-Breast03研究是全球首个在二线治疗中直接对比德曲妥珠单抗（T-DXd）和 T-DM1的国际、多中心、Ⅲ期临床研究。研究结果显示，T-DXd组的mPFS达到28.8个月，为T-DM1组的4倍，OS亦显示出显著的统计学获益，再次验证了T-DXd治疗的临床获益，且研究入组患者特征更符合当下临床实践。基于T-DXd的优异疗效及良好安全性，T-DXd成为HER2阳性乳腺癌二线治疗的优选方案，被国内外权威指南推荐，并获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。
排兵布阵考量：随着新药的不断研发，治疗方案的不断探索，HER2阳性晚期乳腺癌患者正逐步走向长期生存，一/二线治疗的PFS获益可与预后相对较好的激素受体（HR）阳性晚期乳腺癌相当。在患者长生存的情况下，如何选择用药成为临床考虑重点。虽然CLEOPATRA研究与PHILA研究并非头对头研究，但数据提示，PyHT方案也许可以为临床一线治疗提供一种新选择；二线治疗优选T-DXd，在基因检测不可及的情况亦可选择吡咯替尼、T-DM1；后线治疗中，可以选T-DM1联合小分子TKI/曲妥珠单抗/卡培他滨、Margetuximab联合化疗、奈拉替尼联合卡培他滨或其他TKI药物、RC48、ARX788、A166、MRG002等。此外，还有多项在研新药及新的治疗方案，值得期待。
当然，临床仍有诸多尚待探索的方向：如何提高辅助/新辅助治疗复发患者的预后？如何提高HER2阳性PIK3CA突变患者的预后？如何准确识别一线治疗中可“治愈”的患者？如何预防脑转移？如何在新格局下优化二线人群的治疗选择？以及降级治疗探索和靶向治疗模式优化等。

学术分享：庞慧教授

病例分享

随后，湖南省肿瘤医院田璨教授分享了2例HER2阳性晚期乳腺癌患者病例。
病例一：患者，女，67岁，已绝经。2014年3月4日，患者因“左乳肿块”来院就诊，完善检查后，行“左乳肿块扩大切除术+左乳癌改良根治术”，临床诊断为左乳癌 pT1N2MO Ⅲa期浸润性癌 HR+/HER2 2+ FISH阳性。术后患者进行了规范的辅助化疗+放疗，并于2014年5月20日起给予12个月的曲妥珠单抗治疗，2014年7月给予阿那曲坐内分泌治疗。无病生存期（DFS）达6年6个月。

2020年9月11日，复查肺部CT示：双肺多发结节，双侧胸膜结节状增厚。临床诊断为左乳癌综合治疗后双肺、双侧胸膜转移。2020年9月至2022年9月，给予THP后氟维司群+HP维持治疗，最佳疗效评估：部分缓解（PR），PFS达24个月。
2022年9月，患者病情再次进展，肺部高分辨CT示：右侧胸膜结节较前增多、增大（包含叶间胸膜）。二线给予吡咯替尼+卡培他滨治疗（2022.10-2023.3），治疗期间患者因副反应重，耐受欠佳，自行减量。疗效评估：病情稳定（SD），PFS为5个月。2023年3月，开始给予T-DXd三线治疗。疗效评估：PR（肝S3段、右侧胸膜多发转移瘤均缩小），至今患者一般情况良好，PFS＞8个月。

病例二：患者，女，60岁，已绝经。2019年3月，患者因“右乳肿块”来院就诊，并行“右乳肿块扩大切除术+右前哨淋巴结活检术+右乳全切术”。临床诊断为右乳癌 pT2N0MO Ⅱa期浸润性导管癌Ⅱ-Ⅲ级 HR+/HER2 2+ FISH阳性。术后辅助化疗后，进行曲妥珠单抗靶向治疗及依西美坦内分泌治疗。DFS达37个月。

2022年4月，查肝脏MR示：肝S2段新发结节，考虑转移瘤可能性大。骨扫描（2022.05）示：多处骨异常放射性浓集灶，提示多处骨转移瘤。脑部MR（2022.05）示：双侧小脑半球强化小结节，考虑转移瘤可能性大。肝转移灶穿刺病理活检示：（肝内肿块穿刺标本）见癌，HE结合免疫组化及临床病史符合乳腺浸润性术后复发来源。免疫组化：ER (-)、PR (弱中+约40%)、CERBB-2(2+)，FISH：阳性。临床诊断为：右乳癌综合治疗后肝、骨、脑转移。

2022年6月至2023年1月，给予吡咯替尼+卡培他滨一线治疗，最佳疗效评估：PR（肝转移灶缩小），PFS达7个月。2023年1月，患者突然出现快速进展，复查发现肝转移灶增大，脑转移增多，遂给予T-DXd二线治疗。疗效评估：PR（肝脏、脑转移灶均缩小）。至今，PFS＞10个月，且患者耐受性良好。

病例分享：田璨教授

大咖论道

在袁芃教授的主持下，辽宁省肿瘤医院王妍教授与其他三位专家围绕HER2阳性晚期乳腺癌的治疗策略制定、不良反应处理等问题进行了广泛探讨。

对于HER2阳性乳腺癌，曲帕双靶联合治疗是国内外指南推荐的一线标准治疗。PHILA研究中采用大分子与小分子联合治疗方案，为患者带来了超2年的PFS，给临床提供了新的治疗方法，尤其是在TFI为12-24个月的患者人群中。但这两个研究都未纳入脑转移患者。二线治疗中，若不考虑经济因素，T-DXd疗效更优；T-DXd治疗进展后，可以选择其他ADC药物或联合化疗/TKI/抗血管生成药物等治疗方案。
ADC药物可以精准靶向HER2突变细胞，通过内吞作用进入，直接杀伤肿瘤细胞，且具有旁观者效应。因此，对于大分子单抗、小分子TKI耐药患者，ADC药物亦可应用。
安全性方面，大分子单抗的整体耐受性较好，最常见的不良反应为心脏毒性，治疗过程中应监测左室射血分数；小分子TKI最常见的不良反应为腹泻，临床可以采取预防性治疗措施，减少腹泻的发生率；ADC药物治疗过程中可能出现血小板降低、消化道反应、间质性肺炎等不良反应。专家们详细介绍了预防性止吐、血小板生成素受体激动剂治疗血小板降低等不良反应处理策略。

话题讨论

大会总结

最后，袁芃教授在总结中表示，本次大会内容丰富，各位专家不仅进行了详细的研究数据解读，而且分享了多个临床病例，进一步夯实了大家对研究数据的理解，也使未来工作更加得心应手。同时，医生们在临床诊疗过程中遇到的困惑也为未来研究提供了线索和目标，期待未来有更多证据为临床诊疗带来更多选择和支持。

大会总结

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-邓文普