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【超凡联盟】周生余教授：打破壁垒，免疫药物为肺癌与鼻咽癌患者带来治疗新突破

2023年12月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺癌和鼻咽癌是临床常见的恶性肿瘤，其中肺癌的发病率及病死率均居前列。近年来，免疫治疗在抗肿瘤治疗领域发展迅速，以PD-1/ PD-L1为代表的免疫疗法在实体瘤治疗中取得了突破性进展，为患者带来了生存获益，并彻底改变了晚期实体瘤的治疗模式和治疗格局。为更好地了解免疫治疗进展，本期【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院肿瘤医院周生余教授介绍肺癌和鼻咽癌领域的治疗现状及免疫治疗带来的突破。

本期特邀专家—周生余教授

周生余

主任医师，肿瘤学博士

中国医学科学院肿瘤医院
北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专委会主任委员
广东省精准医学应用学会淋巴瘤分会副主任委员
北京整合医学学会血液肿瘤专委会副主任委员
中国抗癌协会靶向治疗专业委员会委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中国医药教育协会转化医学专业委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会国际教育培训分会常委
中国医药教育协会肿瘤化疗专业委员常委
中国人体健康科技促进会鼻咽癌专业委员会常委
北京肿瘤病理精准诊断淋巴造血分会常委
北京肿瘤防治研究会肿瘤微环境分委会常委

免疫疗法在晚期肺癌的治疗现状与进展

周生余教授：肺癌是备受关注的非常重要一种实体瘤类型，也是全球范围内死亡率最高的一类恶性肿瘤，位居我国恶性肿瘤发病和死亡首位。目前肺癌年均发病例数超过80万，死亡率接近70万^[1]。迄今为止，肺癌发病率仍呈现持续上升趋势。需要指出的是，实体瘤的诊治已取得非常关键的发展。根据2023年美国癌症协会公布的数据^[2]，所有癌症的五年生存率从上世纪70年代中期的49%，已经上升至68%。甲状腺癌、前列腺癌、睾丸癌、恶性黑色素瘤的五年生存率已超过90%。然而还有一些恶性实体瘤生存率非常低，例如胰腺癌五年生存率虽然有较大的提高，但也仅达到12%，肝癌和食管癌的五年生存率也仅达到20%左右。肺癌的五年生存率，实际上有大幅度提升，从12%-15%提升至目前的23%-25%。

值得注意的是，整个实体瘤生存获益的较大提升一定程度上获益于治疗手段的进步。从肺癌角度来看，生存率提升幅度较大，部分归因于免疫治疗在临床上的广泛应用。我们可从指南中了解到，除了既往的传统化疗，指南推荐多种免疫单药或免疫联合疗法作为驱动基因阴性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床治疗首选，指南推荐同时显示出国产免疫药物占据非常重要的地位。在实际临床应用中，国产免疫药物具有较高的可及性、卓越的疗效和可控的安全性，使得很多患者将国产免疫药物作为治疗优先选择。从目前来看，免疫治疗在后线和晚期一线治疗领域已取得非常好的疗效，临床数据的公布及非常强循证医学证据的支持，使免疫治疗在临床实践中得到广泛使用，并为肺癌的前线治疗尤其是围术期治疗奠定了基础。

今年肺癌领域最值得关注的进展，也是近几年尤为关注的热点，是肺癌围术期的治疗进展。早先新辅助免疫疗法和辅助免疫疗法，都获得了可切除肺癌治疗领域相应的适应症。总体而言，新辅助免疫治疗的加入提高了可切除肺癌的短期疗效，可改善生存获益并降低手术难度。辅助免疫相比传统化疗，能够消灭更多微转移病灶，明显提高部分人群的DFS。免疫治疗用于术前和术后治疗的疗效，近年来正在探索和验证中，且进展非常快。在今年的学术会议上，关于围术期免疫治疗的临床研究均公布了阳性结果，包括AEGEAN、Neotorch、KEYNOTE-671、RATIONALE-315、CheckMate-77T。总体而言，多项研究共同验证了多种免疫全程疗法在可切除NSCLC围手术期的有效性和安全性，这无疑是早期患者的福音，我们期待这些临床研究长期随访结果的公布，以及临床实践中可为患者带来长期生存获益。

鼻咽癌的治疗现状与免疫治疗相关进展

周生余教授：鼻咽癌是非常有特点的恶性肿瘤，主要起源于鼻咽的黏膜上皮，容易发生局部浸润和转移。鼻咽癌是一种具有地域性特点的恶性肿瘤，中国鼻咽癌的发病数占全世界新发病例的50%，在中国南方地区尤其高发。鼻咽癌患者五年总生存期较高，其中复发和远处转移患者的预后较差，15%-30%的患者在初诊和治疗后可能出现远处转移或局部复发，这是导致治疗失败的主要原因之一。从治疗角度来看，鼻咽癌由于解剖位置的限制，手术实施起来比较困难，主要采取传统的治疗方法，即以放疗为主的综合治疗模式。对于早期鼻咽癌，单纯放疗可取得较好的疗效，而对于局部晚期鼻咽癌患者，同步放化疗是优选治疗方案。对于复发和转移的晚期鼻咽癌患者，仍采用以化疗为主的综合治疗策略，但这部分患者一旦出现复发或者转移，预后更差，因此需要探索更佳的治疗策略和治疗药物。

有研究表明，鼻咽癌肿瘤微环境有大量的免疫细胞浸润，主要包括T细胞、B细胞、NK细胞等免疫活性细胞以及调节性T细胞（Treg）、肿瘤相关巨噬细胞、髓系来源的抑制性细胞等免疫抑制性细胞。此外，鼻咽癌和EB病毒（EBV）的感染明确相关，90%以上的鼻咽癌是由EBV病毒感染所致。EBV病毒感染会促进恶性肿瘤细胞高表达PD-L1。因此， PD-L1高表达和大量非恶性淋巴细胞的浸润，使免疫治疗成为鼻咽癌领域成为非常有前景的治疗手段。目前有多种PD-1单抗在鼻咽癌的后线治疗领域均开展了相应的研究和探索。在2023版CSCO鼻咽癌治疗指南中，转移性鼻咽癌的二线以上治疗推荐，包含多种免疫检查点抑制剂（ICIs），包括卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿帕替尼＋卡瑞利珠单抗等疗法^[3]。这些药物相比传统治疗具有更好的治疗优势，因此已成为指南推荐的治疗方案。

研究进展方面，实际上免疫治疗在鼻咽癌领域的探索已经进展到一线治疗，例如特瑞普利单抗和替雷利珠单抗，都在一线治疗领域开展了相应的研究探索。例如大家熟知的III期RATIONALE-309研究，今年5月份由中山大学肿瘤防治中心张力教授团队在线发表于著名的Cancer Cell杂志上^[4]。RATIONALE-309研究显示，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗复发转移性鼻咽癌取得了较优的结果。结果显示，IRC评估的PFS得到明显改善，传统吉西他滨/顺铂（GP）方案的PFS为7.4个月，替雷利珠单抗联合化疗的PFS延长至9.6个月，降低了50%的疾病进展和死亡风险。此外，PFS2得到显著延长（HR=0.38）。次要研究终点ORR结果显示，免疫联合化疗相比传统GP方案的ORR提升了14.2%（69.5% vs 55.3%）。完全缓解率亦得到明显提升，从化疗组的6.8%提升到16%，提升2.4倍。安全性较好，3级以上免疫相关不良事件（irAE）仅为2.3%。生物标志物探索性分析显示，无论PD-L1表达水平如何，对比安慰剂联合化疗，替雷利珠单抗联合化疗均显示PFS获益。另外研究发现，免疫微环境“热肿瘤”的患者更能够从免疫联合化疗中获益。研究还发现，具有较高树突状细胞集合标志物（LAMP3）的患者，采取替雷利珠单抗联合化疗的PFS获益更大。综上所述，RATIONALE-309研究使晚期鼻咽癌进入一线治疗的免疫新时代，即在一线治疗领域，免疫联合化疗可作为标准治疗方案，可为更多患者带来临床获益。

关于新型药物的相关进展^[5]，目前正在研发的免疫疗法包括已被指南推荐的ICI、过继性免疫治疗、肿瘤疫苗等治疗手段。过继性免疫治疗包括肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）、NK细胞疗法等。其中相关研究引人注目，例如有研究者以LMP2A为靶点，成功制备了LMP2A CAR T细胞，并且在体外和体内的实验中发现与既往的CD19 CAR-T和T细胞相比，LMP2A CAR T细胞疗法具有更强的细胞毒性作用。该疗法对鼻咽癌细胞尤其是LMP2A阳性鼻咽癌肿瘤细胞具有明显的细胞毒性。使用 EBV 特异性细胞毒性 T 淋巴细胞（EBV-CTL）的过继免疫疗法也已被证明在临床上有效，但尚未在一线治疗进行评估。此外，研究者评估了鼻咽癌患者在使用紫杉醇、吉西他滨和卡铂三药联合的诱导化疗中加入5-氟尿嘧啶作为维持治疗的疗效。虽然这种方案有效，但毒性很大，约80%的患者会出现3/4级中性粒细胞减少症，而当该方案联合使用EBV-CTL时，化疗效果得到改善，且副作用可耐受。可以看到肿瘤免疫疗法有多种形式，肿瘤免疫疫苗在鼻咽癌治疗中显示出前景，其中树突状细胞疫苗是近年来被深入研究的免疫疗法，而结合多抗原的特异性抗体可能会诱导更强的免疫反应，在鼻咽癌治疗领域具有良好前景。

免疫治疗在肿瘤领域的探索方向

周生余教授：免疫治疗耐药是目前面临非常关键的问题，不论是肺癌还是鼻咽癌的治疗，免疫治疗耐药后的全程治疗或管理是非常重要的环节，而且后续治疗会极大影响患者的生存获益。因此，耐药机制的研究和探索，以及新型疗法的开发，都是未来的研究方向。免疫治疗再挑战以及免疫联合策略，可能是未来潜在的治疗选择。关于生物标志物：在晚期肺癌治疗中，PD-L1表达水平可指导免疫单药或免疫联合治疗方案，而免疫治疗用于早期肺癌时，目前无生物标志物可用，单一的生物标志物指标可能并不能指导整体的围术期治疗。对于早期肺癌患者，需要更加精准的筛选免疫治疗获益人群，并进行围术期个体化管理，总体而言早期肺癌治疗领域仍有很多问题需要探讨。

参考文献

[1]郑荣寿，张思维，孙可欣，等. 2016年中国恶性肿瘤流行情况分析[J]. 中华肿瘤杂志， 2023， 45（3）:212-220.DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20220922-00647
[2]Siegel RL， Miller KD， Wagle NS， Jemal A. Cancer statistics， 2023. CA Cancer J Clin. 2023 Jan;73（1）:17-48.doi: 10.3322/caac.21763. PMID: 36633525.
[3]2023 CSCO鼻咽癌诊疗指南
[4]Yang Y， Pan J， Wang H， et al. Tislelizumab plus chemotherapy as first-line treatment for recurrent or metastatic nasopharyngeal cancer: A multicenter phase 3 trial (RATIONALE-309). Cancer Cell. 2023 Jun 12;41(6):1061-1072.e4. doi: 10.1016/j.ccell.2023.04.014. Epub 2023 May 18. PMID: 37207654.
[5]Chen P， Liu B， Xia X， Huang P， Zhao J. Current progress in immunotherapy of nasopharyngeal carcinoma. Am J Cancer Res. 2023 Apr 15;13（4）:1140-1147. PMID: 37168337; PMCID: PMC10164796.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS

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2023年12月26日

雷昕奕

永州市中心医院 | 胃肠外科

免疫药物为肺癌与鼻咽癌患者带来治疗新突破。