EGFR是非小细胞肺癌（NSCLC）患者最常见的突变基因之一，是肺癌领域众所瞩目的焦点。尽管随着EGFR-TKI的更新迭代，EGFR经典突变NSCLC患者的生存获得了显著的延长，然而临床工作者始终不囿一隅，砥砺奋进，勇于突破瓶颈，致力于解决围绕EGFR突变相关的多种临床问题。
近期，欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）盛大召开。作为顶级学术盛会，年会中报告了多项令人鼓舞的临床研究结果。值此之际，我们特邀湖南省肿瘤医院邬麟教授分享本次ESMO Asia年会披露的EGFR突变NSCLC治疗领域的重磅研究进展，并点评研究结果的临床意义。
湖南省肿瘤医院（中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院）胸部内二科主任
中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）常务理事
CSWOG肺癌专业委员会副主任委员兼秘书长
中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专委会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
中国抗癌协会临床化疗专业委员会常委
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会原发灶不明及多原发癌专委会常委
中国老年保健协会肺癌专业委员会副主委
CSCO罕见肿瘤专家委员会常委、非小细胞肺癌专家委员会委员
中国医促会肿瘤姑息治疗与人文医学专委会常委
湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会理事长
湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员
湖南省医师协会肿瘤医师分会副会长
湖南省抗癌协会肺癌专业委员会副主委
湖南省抗癌协会分子靶向治疗专业委员会副主委
湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会副主委
捷报频传，EGFR经典突变一线联合治疗再现锋芒
此次ESMO Asia年会中报道的关于EGFR阳性晚期NSCLC一线治疗的最新进展中，有哪些研究是让您印象深刻的
邬麟教授
EGFR突变是中国NSCLC人群至关重要的致病驱动基因，对于EGFR突变晚期NSCLC治疗领域，三代EGFR-TKI具有重要的治疗地位。本次ESMO Asia公布了多项包括EGFR突变晚期NSCLC一线治疗研究进展，其中MARIPOSA研究亚洲亚组分析、FLAURA2研究相关结果更新以及EGFR和c-Met双抗—MCLA-129相关的I/II期研究引起临床广泛关注1-5。
全球性、随机对照III期MARIPOSA研究对比了Amivantamab联合Lazertinib与奥希替尼的疗效与安全性，研究总体人群的结果已于2023 ESMO年会中公布。本次ESMO Asia年会报告的亚洲亚组的结果显示，与奥希替尼相比，Amivantamab联合Lazertinib可将亚洲人群疾病进展或死亡风险降低35%(HR=0.65，95%CI：0.50-0.83；P＜0.001)。Amivantamab联合Lazertinib组与奥希替尼组的中位无进展生存期（mPFS）分别为27.5个月和18.3个月，这一结果与总体人群相似，且亚洲亚组的中位PFS较全球总体人群在数值上似乎更长（27.5个月 vs 23.7个月）。相比于既往同类的III期临床试验，MARIPOSA研究对所有患者进行了更高频次的随访 （前 30个月每8周进行1次评估，之后每12周进行1次评估，直至BICR评估的PD)。值得注意的是：研究对患者也进行了连续、更频繁的脑部影像学检查（对基线有脑转移病史的患者：在前 30个月内每8周进行1次脑部 MRI,如有 MRI禁忌症，则进行CT检查。之后每12周进行1次，直至BICR评估的PD）。如此高频次的随访和脑部影像学检查更易检出早期进展的发生，从而可能导致PFS缩短。此外，Amivantamab联合Lazertinib组与奥希替尼组的客观缓解率（ORR）分别为88%和85%，中位缓解持续时间（mDOR）分别为26.1个月与17.5个月。目前中位总生存期（mOS）数据还未成熟，但Amivantamab联合Lazertinib组显示获益趋势1-3。总体而言，MARIPOSA研究亚洲亚组结果令人鼓舞，疗效获益与全球总体人群一致。亚洲亚组的安全性结果与总体人群相似。MARIPOSA研究亚洲亚组结果提示：Amivantamab联合Lazertinib是EGFR突变晚期NSCLC患者一线临床可选择的“无化疗”（Chemo-free）联合治疗方案，未来或将成为亚洲患者的一线标准治疗之一。
图1：MARIPOSA研究亚洲亚组PFS结果
图2：MARIPOSA和FLAURA2研究设计中的随访及颅脑影像学检查计划
III期FLAURA2研究对比了奥希替尼联合化疗与奥希替尼单药治疗的临床结局。今年ESMO Asia年会更新了FLAURA2研究一系列结果。FLAURA2研究中国亚组结果表明，奥希替尼联合化疗组和奥希替尼组由研究者评估的mPFS分别为27.4个月与22.3个月（HR=0.56），目前OS数据尚未成熟3。FLAURA2研究脑转移亚组患者的临床显示，奥希替尼联合化疗组可较奥希替尼单药组降低中枢神经系统（CNS）转移患者的CNS进展风险（CNS mPFS：30.2 vs 27.6个月；HR=0.58），两组的CNS ORR分别为73%和69%4。探索FLAURA2研究中治疗方案的耐药机制的研究结果显示，奥希替尼联合化疗组与奥希替尼组的耐药机制大致相似，联合治疗组患者未检测出新的耐药机制5。
图3：FLAURA2研究中国队列结果
除III期MARIPOSA和FLAURA2研究外，部分I/II期的临床研究正在如火如荼地进行中。一项MCLA-129相关的I/II期研究的初步结果显示，MCLA129联合奥希替尼一线治疗：部分缓解（PR）率达80%，疾病控制率（DCR）达90%，期待其样本量扩增后结果的公布6。
孜孜探索，EGFR TKI耐药后线治疗研究步履不停
能否请您为我们介绍一下，此次ESMO Asia年会中您关注的EGFR阳性NSCLC靶向治疗耐药后相关治疗的研究进展？
邬麟教授
EGFR TKI耐药是难以避免且必须直面的临床科学难题，是阻碍EGFR突变晚期NSCLC患者长期生存的主要原因。目前针对EGFR TKI耐药后的后续治疗临床上已开展了多项研究，治疗方案主要为针对耐药突变的精准靶向单药治疗或联合治疗。本次ESMO Asia年会披露了多项EGFR TKI耐药后的后线联合或单药治疗进展。
在联合治疗方面，III期MARIPOSA-2研究入组了657例奥希替尼治疗后进展的EGFR突变晚期NSCLC患者，患者2:2:1随机接受了Amivantamab联合Lazertinib和化疗、化疗或Amivantamab联合化疗治疗。该研究在过去的ESMO年会中首次公布了其整体人群的结果，本次ESMO Asia报道的MARIPOSA-2研究亚洲亚组结果显示，基于盲态独立中心（BICR）评估，与化疗组相比，Amivantamab联合化疗组可显著改善亚洲患者的mPFS（6.8个月 vs 4.2个月；HR=0.54）。而基于研究者评估的中位PFS数值较BICR评估数值上更高，两组mPFS分别为10.3个月和4.2个月（HR=0.39），该现象在全球人群和亚洲人群中均有观察到，这一数值的差异有待后续对数据进一步的挖掘和解读。同时，Amivantamab联合化疗组ORR较化疗组显著提高（66% vs 32%；OR=4.04；P＜0.0001），两组的颅内mPFS分别为12.5个月和8.5个月（HR=0.58；P=0.049）。在安全性方面，亚洲患者AE发生率与MARIPOSA-2研究整体人群相似7。总体而言，MARIPOSA-2此次公布的亚组数据再次证实了Amivantamab联合化疗方案在亚洲人群中的有效性和安全性，其可能成为亚洲患者在奥希替尼耐药后新的标准治疗选择。
图4：MARIPOSA-2研究亚洲亚组PFS结果（BICR评估）
近年来，抗体偶联药物（ADC）药物逐渐活跃于晚期肺癌治疗领域。本次ESMO Asia年会报道的一项新型c-MET靶点抗体药物偶联物Telisotuzumab Vedotin联合奥希替尼的Ib期研究表明，Telisotuzumab Vedotin联合奥希替尼在奥希替尼治疗后进展的EGFR突变、c-Met过表达的NSCLC 患者中显示出令人鼓舞的疗效，研究者和ICR评估的ORR分别为53%与50%8。靶向cMet的ADC药物克服奥希替尼耐药的数据未来值得期待。
图5：Telisotuzumab Vedotin联合奥希替尼组与奥希替尼单药组ORR结果
除ADC类药物外，双特异性抗体亦进行类似探索。一项小样本I/II期研究纳入了32例奥希替尼治疗后进展的EGFR突变晚期NSCLC患者。结果显示，MCLA-129联合奥希替尼具有良好的抗肿瘤活性，患者的PR率和DCR分别为50%和82%6。在c-Met突变/扩增的耐药患者中，期待更多的III期临床研究结果进一步证实以上研究的结果。
不止于联合治疗方案，本次ESMO Asia年会还公布了数项单药用于EGFR TKI耐药突变患者的研究结果。例如靶向TROP-2的ADC药物Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）相关的TROPION-Lung01研究以及PD-L1/TGF-β双靶点的双特异性抗体SHR-1701相关I期研究9-10。
TROPION-Lung01研究在此次年会中更新的数据显示：Dato-DXd组较多西他赛组显著改善患者mPFS（4.4个月 vs 3.7个月，HR=0.75；P=0.004），具有可靶向基因组改变亚组似乎显示出更多获益，观察到更长的mPFS（6.8个月 vs 2.6个月）9。另一项SHR-1701相关I期研究纳入了既往标准EGFR TKI治疗失败或无标准EGFR TKI可用的EGFR突变晚期NSCLC患者。结果显示，SHR-1701具有令人鼓舞的抗肿瘤活性，患者ORR为19.5%10，期待未来研究纳入更多的样本，以验证该治疗方案在EGFR TKI耐药后患者后线治疗中的作用价值。
披荆斩棘，EGFR ex20ins突变一线治疗终迎破冰
EGFR ex20ins是继EGFR ex19del与EGFR ex21 L858R突变后NSCLC中第三常见的EGFR突变类型，可否请您为我们介绍此次ESMO Asia年会中您关注的相关领域进展，您如何看待其对临床实践的影响？
邬麟教授
随着NSCLC精准诊疗的发展，EGFR ex20ins突变作为罕见突变类型而逐渐被关注，其异质性高，不同插入位点亚型临床获益不同，预后极差，对现有传统治疗方案疗效有限。近年来多款新药布局EGFR ex20ins突变领域。
此前莫博赛替尼已从FDA撤回上市申请，使得EGFR ex20ins突变领域蒙上一层阴霾。尽管莫博赛替尼已撤回相关获批适应症，但本次ESMO Asia年会仍然对莫博赛替尼的III期EXCLAIM-2研究结果进行了报道。结果显示，莫博赛替尼组与化疗组的mPFS相似（9.6个月 vs 9.6个月，HR=1.04；P=0.803），未显示出优效性，取得阴性结果11。
图6：EXCLAIM-2研究PFS结果
令人欣喜的是，今年Amivantamab相关的全球性III期PAPILLON研究呈现了令人鼓舞的结果。PAPILLON研究在10月底的ESMO 2023年会首次报道后也同步于《新英格兰医学杂志》(NEJM IF=158.5)发表了总体人群的有效性及安全性数据。同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授为该研究的第一和通讯作者。此次ESMO Asia年会报道了PAPILLON研究的亚洲亚组数据，中位随访16.6个月的结果显示，在亚洲人群中，Amivantamab联合化疗组mPFS较化疗组显著改善（11.5个月 vs 5.6个月；HR=0.34，95%CI：0.23-0.49；P＜0.0001），与总体人群结果相似，Amivantamab联合化疗组ORR较化疗组显著提高（70% vs 51%；OR=2.16；P=0.012），中位第二次无进展生存期（mPFS2）较化疗组显著改善（未达到 vs 18.8个月；HR=0.46，95%CI：0.26-0.83；P=0.008）。尽管化疗组患者进展后存在交叉治疗，Amivantamab联合化疗组相对于单纯化疗组仍显示出OS获益的趋势（未达到 vs 24.4个月；HR=0.65，95% CI：0.34–1.24；P=0.189）。
图7：PAPILLON研究亚洲亚组PFS结果
图8：PAPILLON研究亚洲亚组PFS2及OS结果
在安全性方面，亚洲患者的AE发生率与PAPILLON研究总体人群相似。Amivantamab联合化疗组主要的AE为中性粒细胞减少、甲沟炎、皮疹、贫血以及低白蛋白血症等，但仅有8%的患者因联合方案相关AE导致停药，提示Amivantamab联合化疗的安全性可预测且可管理12。
值得一提的是，目前针对EGFR ex20ins突变型晚期NSCLC批准的适应证大多为二线及后线治疗，EGFR ex20ins突变型晚期NSCLC患者一线治疗存在大量未满足的需求。PAPILLON研究亚洲亚组结果的公布为不仅为EGFR ex20ins突变型NSCLC提供了新的一线治疗选择，而且提示Amivantamab联合化疗方案或将建立亚洲EGFR ex20ins突变患者一线治疗新标准。
除抗体类药物外，临床工作者还期待小分子TKI破浪前行，突破EGFR ex20ins治疗桎梏，尽管已有莫博赛替尼失败的先例，但更多的二代或三代TKI前仆后继地涌入EGFR ex20ins突变一线治疗领域，目前临床上已开展小分子TKI对比化疗一线治疗的III期临床研究，未来EGFR ex20ins突变治疗领域必然不局限于后线治疗的突破，前线精准治疗定将成为临床研究的焦点，以期为EGFR ex20ins突变型NSCLC患者带来更多生存获益。
目前，EGFR突变晚期NSCLC患者的治疗已取得长足的发展，从EGFR TKI一线治疗标准的建立到联合治疗方案的革新，从EGFR TKI耐药后的治疗困境至新型治疗方案的尝试创新，从广泛的EGFR经典突变延展至罕见的EGFR ex20ins突变，数不胜数的临床研究为EGFR突变晚期NSCLC患者提供更多获益做出了积极贡献。期待未来有更多研究结果的公布，以坚实循证为EGFR突变NSCLC患者铺平生命之路。
1. Shun Lu, et al. 2023 ESMO ASIA. LBA10.
2. B.C. Cho, et al. 2023 ESMO. LBA14.
3. Ying Cheng, et al. 2023 ESMO ASIA. 562P.
4. David Planchard, et al. 2023 ESMO ASIA. 512MO.
5. Chee Khoon Lee, et al. 2023 ESMO ASIA. 514MO.
6. Federico Cappuzzo, et al. 2023 ESMO ASIA. 516MO.
7. Jin-Yuan Shih, et al. 2023 ESMO ASIA. LBA11.
8. Hidehito Horinouchi, et al. 2023 ESMO ASIA. 515MO.
9. Myung-Ju Ahn, et al. 2023 ESMO ASIA. 509MO.
10. Jifeng Feng, et al. 2023 ESMO ASIA. 511MO.
11. Pasi A. Jänne , et al. 2023 ESMO ASIA. 507O.
12. Caicun Zhou, et al. 2023 ESMO ASIA. 513MO.
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