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【Lancet子刊】CD19 CAR-T治疗LBCL何去何从？国际学者解读细胞治疗产品临床应用中的关键问题（下）

2023年12月19日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

CD19 CAR-T 细胞疗法已获得FDA批准作为高危大B细胞淋巴瘤（LBCL）的二线治疗，极大地影响了该疾病的挽救方案，可能会改善复发难治性（r/r） LBCL 的病程。在许多欧洲国家，对于那些首次化疗免疫疗法失败或在完成治疗后12个月内复发的LBCL患者，CAR-T细胞疗法现已成为标准的二线治疗方法。尽管高危LBCL患者临床应用CAR-T细胞疗法的适应症已明确，但在实际实施此治疗时仍需考虑几个问题。近期，Lancet Haematol杂志（IF：24.7）在线刊登了一篇综述，来自德国的学者提供了使用CD19 CAR-T细胞作为LBCL二线治疗的合理管理方法指导，涉及适用组织类型、年龄、合并症、肿瘤生物学限制、处理极其侵袭性肿瘤行为以及保持和桥接疗法的关键问题。【肿瘤资讯】将相关内容进行了整理，以飨读者。

挽救治疗

临床问题

在使用CAR-T细胞治疗r/r LBCL的患者时，也如其他细胞疗法一样（包括自体或异体HCT），在进行二线CAR-T细胞疗法之前需诱导缓解或最大限度地减少肿瘤负担，这可能会有助于改善治疗结果。

证据

尽管在ZUMA-7研究中，单一的肿瘤活性或体积指标（例如乳酸脱氢酶[LDH]血清浓度和肿瘤直径总和）并未显著影响axi-cel组患者的无进展生存期（PFS），但高代谢性肿瘤体积作为一个更全面的肿瘤负荷和增殖指标，预示了较差的治疗结果。而在TRANSFORM研究中，虽然未观察到LDH浓度或肿瘤直径总和与无事件生存期的主要终点之间存在相互作用，但这些指标在liso-cel组中的影响尚未得到分析。此外，来自二线治疗之外的其他CD19 CAR-T细胞疗法的现实世界研究也一致报告，治疗前活动性疾病会对治疗结果产生不利影响。

理由

虽然现有数据并不一致，但仍有一些较弱的证据和合理性支持在进行二线CAR-T细胞疗法前控制淋巴瘤可能带来临床获益。然而，这并不意味着所有的细胞疗法，都应将达到疾病控制状态作为治疗目标。目前尚不清楚通过挽救治疗成功实现的肿瘤减少，是否真的有助于改善CAR-T细胞疗法的结果，或者它只是反映了肿瘤具有较低侵袭性的生物学特征。此外，从二线以上CAR-T细胞疗法的数据、三项III期二线批准试验的标准治疗组数据，以及早期研究中二线自体HCT前的挽救治疗探索中得出的数据显示，只有少数患者成功实现了诱导缓解。这表明，在大多数患者中，挽救治疗可能只增加了毒性和肿瘤耐药性的风险。BELINDA研究中，tisa-cel组的结果不尽如人意。

建议

如果挽救治疗可能延迟CAR-T细胞的输注或威胁到CAR-T细胞治疗的可行性（如诱发感染或引起HCT的毒性），则应谨慎进行。在考虑使用桥接治疗时，医生需要权衡疗效、患者的整体状况以及治疗的紧迫性。此外，桥接治疗的选择应当尽量减少对患者免疫系统的损害，以维持CAR-T细胞疗法的有效性。。

维持治疗和桥接治疗

临床问题

在CAR-T细胞疗法准备阶段，多数淋巴瘤患者的病情需要有效管理，以确保其症状和潜在并发症得到控制，维持患者状态的稳定。

证据

对于接受二线及以上治疗的复发难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）患者，虽然回顾性分析显示未经桥接治疗的个体似乎有更佳的治疗结果，但这可能仅反映了肿瘤的生物学特性较为有利或肿瘤负荷较低。目前尚缺少前瞻性研究比较桥接治疗与非桥接策略对CAR-T细胞疗法效果的影响。在TRANSFORM研究中，接受桥接治疗的CAR-T治疗组患者（58/92，即63%），与ZUMA-7研究的患者相比，显示出更高的完全缓解（CR）率和更优的无事件生存（EFS）及总生存（OS）率，尽管两组患者的风险特点相似。TRANSFORM研究中的liso-cel组亚组分析也未显示桥接治疗对患者预后有不利影响：经桥接治疗且PET扫描结果为阳性的患者18个月EFS率为54%，为阴性的则为67%，而未接受桥接治疗的患者仅为47%。

理由

尽管缺乏前瞻性比较，但TRANSFORM研究的结果未显示出单周期铂类药物桥接治疗带来的负面影响。桥接治疗似乎有助于缓解与淋巴瘤相关的症状，稳定患者状况，使患者以更佳的身体状态接受CAR-T细胞疗法。此外，桥接治疗可能有助于降低肿瘤负荷，从而提高CAR-T细胞疗法在疗效和安全性。因此，在CAR-T细胞制备过程中出现延迟时，实施维持治疗以稳定疾病状态或是一个合理的选择，但现在临床相关证据较为有限。

建议

建议在进行白细胞单采术以及CAR-T细胞疗法准备期间，对所有肿瘤呈动态增长或体积较大的患者进行控制症状、稳定病情或减小肿瘤体积的维持治疗和桥接治疗，以优化治疗效果。

临床热点问题：如何进行桥接治疗？

临床问题

在R-CHOP耐药的LBCL患者中，传统的铂类挽救化疗可能只对部分患者有效，同时伴随着显著的造血和器官毒性风险。

证据

前瞻性研究表明，基于铂类的免疫化疗组合方案（如R-DHAP、R-ICE和R-GDP）在二线治疗中可使30-50%的LBCL患者获得客观缓解。维泊妥珠单抗（单独或与苯达莫司汀联用）在治疗复发难治性LBCL时也显示出相似的效果，并可能作为含铂方案的替代桥接治疗，尤其是对于年纪较大、预后较差的患者。实际应用中，维泊妥珠单抗在德国和英国的分析中是最有效的桥接方案之一，尽管在联合苯达莫司汀治疗时需注意其对白细胞采集前治疗失败风险的潜在影响。

Tafasitamab，一种联合来那度胺使用的人源化抗CD19单克隆抗体，已被批准用于治疗复发难治性DLBCL，研究显示有60%的总缓解率和43%的CR率，但真实世界数据的效果并不十分理想。此外，由于其与CAR-T细胞疗法针对相同抗原，存在治疗干扰的潜在风险。

新兴的CD20针对性T细胞双特异性抗体（如epcoritamab和glofitamab）是LBCL治疗的新方法，它们通过同时结合CD20阳性B细胞和CD3阳性T细胞来杀灭B细胞。尽管存在理论上的担忧，这些担忧并未得到初步证据的支持，这种治疗可能有助于减少肿瘤负荷，为CAR-T治疗提供更佳条件。

伊布替尼，一种针对BTK的小分子抑制剂，在治疗某些亚型的LBCL中显示出活性，并可作为CAR-T治疗的非标准桥接疗法。尽管伊布替尼的缓解率不高，持续时间有限，但其毒性较低，尤其是对血液系统的影响较小，并可能通过改善T细胞功能来增强CAR-T治疗效果。

放疗作为桥接治疗手段，能够迅速减少肿瘤负荷，为CAR-T治疗创造更好的条件。在实施这些桥接治疗策略时，医生需要综合考虑患者的整体状况、肿瘤特性、预期的毒性和治疗效果。随着更多的研究和数据积累，未来可能会有更多的治疗选择和更精准的治疗策略来帮助这些患者。

理由

当前的研究支持将维泊妥珠单抗作为桥接治疗，可作为含铂化疗方案的替代选择。然而，维泊妥珠单抗在一线治疗中的运用是否会影响其在后续治疗中的效果尚不明确。如果维泊妥珠单抗被用作临时治疗，应当在不结合苯达莫司汀的情况下进行，但在完成白细胞采集后，可以加入苯达莫司汀。临床试验中应优先考虑在临时和桥接治疗中使用双特异性抗体。

建议

对于r/r LBCL的二线治疗，推荐使用含铂化疗或维泊妥珠单抗联合方案作为CAR-T细胞治疗的桥接策略。避免在桥接治疗中使用CD19靶向药物。临时治疗应选择对骨髓和T细胞毒性较低的方案，排除苯维持临时和桥接治疗。

小结

CAR-T细胞疗法已经革命性地改变了r/r LBCL以及其他B细胞恶性肿瘤的治疗格局。这种前沿的免疫疗法在二线治疗中的最佳实施策略，需要综合考虑病情的复杂性、患者的个体差异以及治疗的潜在风险与收益。本文提出的建议旨在为医疗专业人员在面对这些挑战时提供指导，以便做出更精准的治疗决策。

然而，在CAR-T细胞疗法和其他新兴治疗手段的临床应用，我们必须认识到相关治疗领域正处于快速发展之中。因此，为了保持治疗策略的前瞻性和有效性，医疗决策者应当积极吸纳最新的临床研究成果和治疗经验。不断更新和优化治疗方案，这更有助于提高LBCL患者的生存率和生活质量，实现更好的治疗结局。通过这种持续的学习和适应过程，我们可以确保患者得到最先进、最适合的个体化治疗。

参考文献

Dreger P,et al.CD19-directed CAR T cells as first salvage therapy for large B-cell lymphoma: towards a rational approach.Lancet Haematol . 2023 Dec;10(12):e1006-e1015. doi: 10.1016/S2352-3026(23)00307-1.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee

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