2023年12月9日-12日，第65届美国血液学会（ASH）年会在美国圣地亚哥举行。本次大会报道了多项多发性骨髓瘤（MM）诊治的研究成果。大会现场，【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院血液学研究所血液病医院邱录贵、安刚教授进行专访，针对MGUS样MM、MPSS风险模型、动态预后分层驱动的MM整体治疗策略、从肿瘤细胞到微环境的探索几方面进行了深入浅出的观点分享。
【MGUS样MM具有特殊的临床特征与治疗目标】
安刚教授：多发性骨髓瘤（MM）是异质性很强的肿瘤，部分患者需要获得深度缓解才能实现长期生存。然而，并非所有患者都表现出这种特征。临床上有一小部分MM患者虽然未获得深度缓解，但仍可长时间无复发，这类患者称为MGUS样MM。在我们团队庞大的数据库中，我们发现有35例类似患者，占比较低。我们针对这些患者进行DNA和RNA测序，同时分析了其临床特征。结果显示，这些MM患者基因组的表达情况类似于MGUS的基因组。此外，我们配对分析了治疗前和治疗后的情况，发现这群患者的基因组往往比较稳定，大部分均为克隆稳定性[1]。临床上识别出这部分患者的意义在于可以避免过度治疗，因为这群患者只要是达到一定的治疗目标，到达平台期就可以获得长期生存。
邱录贵教授：关注MGUS样MM患者群体的动机源自我们团队在从事MM研究的过程中所积累的临床经验。在早期治疗中，即使采用MPT方案，仍有一部分MM患者未能达到完全缓解（CR），而仅处于部分缓解（PR）的状态。然而，在这些PR患者中，部分患者能够维持5年甚至更长时间的生存，并表现出总生存期（OS）超过10年的良好预后。
自2003年至2018年，我们团队进行了三项大型队列的研究，涉及1000多例患者。在此过程中，我们定义了一类患者，即未达到CR但PFS超过5年、OS超过10年的MGUS状态患者。我们对这一患者群体的生物学特征进行了深入研究，目前已将相关研究结果提交投稿。这一工作的开展更加深化了我们对MM异质性的认识。
【MPSS预后分层模型：个体化加权预测新诊断MM的OS】
邱录贵教授：MM预后分层的发展已有几十年的历史。最早的Durie-Salmon（DS）分期反映了肿瘤负荷和临床进程的分期，具有一定的预后价值。然而，DS分期II、III期之间的患者的预后差异并不显著。2011年，国际发布了ISS分期系统。通过对全球数十个临床试验中超过1万名患者的回顾性多因素分析，发现10余个独立的预后因素。其中，血清β2微球蛋白和血清白蛋白水平是两个简单而有效的生化指标，可用于进行良好的预后分层，覆盖了I、II、III期患者，并在不同群体中的比例相对接近。尽管ISS分期仍被推荐用于临床实践工作的预后分层工具，但其局限性在于未能反映患者的遗传学背景。
2015年，经修订的R-ISS分期系统引入了两个独立因素，即基础乳酸脱氢酶水平和高危遗传学异常【包括P53缺失、t(4, 14)和/或t(14,16)异位】。R-ISS分期相对于ISS分期能够更准确地区分出预后良好和预后很差的两个亚组。R-ISS I期患者的预后良好，而R-ISS III期患者的预后较差（一直被视为高危患者），即使在新药治疗时代也得到了证实。然而，R-ISS分期在中危阶段的预后评估仍存在局限性，约2/3的患者被划为中危组，这提示在这一亚群中存在相当大的异质性。从临床诊疗角度看，预后分层对于这些患者的准确性仍有待进一步提高。
2021年，法国骨髓瘤工作组（IFM）推出的分期系统对独立预后因素进行了更细致的区分，并引入gain 1q作为一个不良预后因素，予以权重0.5分。相对于R-ISS分期，IFM的分期更进一步将中间部分的患者划分为中危和高危两个亚组，提高了预后分层的精确性。
实际上，任何一种预后分层系统都有其独特的优势与不足。我们团队开展的大型队列研究纳入2000例患者，观察到除了传统的预后指标外，如血小板减少等血液学异常也对预后有影响。我们对这个大型队列进行了回顾性分析，尤其从OS角度出发，发现了几个独立的不良预后因素，包括高危遗传学异常、乳酸脱氢酶水平升高和血小板减少。不同的预后因素具有不同的权重。通过多元回归分析，我们发现血小板减少对预后的影响最为显著，予以权重2分。对于拥有2个或以上高危细胞遗传学异常的患者，即双打击或三打击患者，也予以权重2分。基于这些不同的权重，我们团队累积形成了MPSS预后分层模型，能够有效将患者分为低危、低中危、高中危和高危四个亚组，且四个亚组之间预后显著差异，OS分别为91个月、69个月、45个月和28个月。MPSS预后分层模型能更准确地预测患者的OS，根据不同的预后分层结合年龄和体能特征为患者提供个性化的治疗建议和方案，而这在临床实践中具有非常重要的意义。因为通过从OS角度区分患者的预后，可以更好地确定治疗策略。这是该MPSS预后分层模型的重要亮点[2]。我们团队目前正在另外3个大型队列中验证MPSS预后分层模型，初步结果证明该模型能够可靠地确定预后。目前，相关研究已被《美国血液学杂志》接收并发表。
【高危MM治疗新视角：卡非佐米的重要价值】
安刚教授：随着医学的进步，MM患者的生存时间显著延长，但高危患者生存预后相对较差，通常认为其生存时间不超过3年。新一代蛋白酶体抑制剂卡非佐米在治疗高危MM中发挥着重要的作用。关于如何治疗高危MM，目前存在一些争议，但在一个方面达成了共识，即患者需要接受多药联合治疗以获得深度缓解，从而提高患者获得长期生存的机会。目前有两项重要的临床研究支持这一治疗策略，一是达雷妥尤单抗（Dara）联合KRD治疗高危MM的研究；另一个是艾沙妥昔单抗（isatuximab）联合KRD治疗高危MM的研究。在这些研究中，以卡非佐米为基础的四药联合治疗取得了显著的疗效。今年ASH会议上公布的IFM201804研究（摘要号207）中，使用Dara+KRD治疗年轻适合移植的MM患者，经过两次移植后，治疗有效率达100%，MRD阴性率达94%。因此，从这些临床研究中可以得出结论，卡非佐米是治疗高危MM的一种重要药物。）
值得关注的是，即使是高危的老年患者，因身体状态较差，通常难以耐受强烈化疗，通常根据患者的身体状况进行治疗选择。今年的ASH会议上有一项使用KRD治疗治疗不适合自体干细胞移植条件的新诊断fit或中等-fit MM患者（EMN20 III 期试验）的研究（摘要号205），结果发现KRD方案治疗不适合移植的NDMM患者的MRD阴性率非常高。同时，今年ASH会议上也呈现了针对年龄在65~80岁的老年NDMM对比VMP9-Rd9和KRD/D-KRD各自诱导18个周期后的MRD(-)率的III期多中心随机研究（摘要号209），结果发现以卡非佐米为基础的联合方案可显著提高老年不适合移植NDMM患者MRD阴性率，延长PFS，安全性可控。总之，结合这些进展来看，卡非佐米不仅仅是MM治疗的基石药物，同时在高危MM治疗中具有特殊的应用价值。
【动态预后分层驱动的MM整体治疗策略指明未来发展方向】
邱录贵教授：MM治疗正随着对其生物学特性的了解和对新药开发的不断深入而取得持续进展，未来发展方向可以从以下几方面进行探索：
一．在面对临床医生提出的持续增加的需求时，未来需对MM考虑动态预后分层的治疗策略。动态预后分层的核心是在诊断时、治疗前对患者进行预后分层。国内在县市级医院甚至更高水平的单位，可以实施最简单的ISS分期，利用两个简单的生化指标进行分层。对于相对有条件的单位或者医院，可以采用R-ISS分期或最近我们团队提出的MPSS分期，以提高预后分层的精准度。这些模型在鉴别生存期2年以内的超高危患者方面表现出色。
根据静态预后分层，再结合年龄、体能状况以及经济社会因素，为不同预后分层和年龄组的患者制定差异化的整体治疗策略，包括诱导、巩固、维持阶段的治疗，以及是否进行自体造血干细胞移植。对于当前特别关注的高危和超高危患者，在治疗中争取临床治愈或至少显著延长总生存，从目前的2~3年延长到5~6年甚至更久，始终是临床追求的目标。
二．治疗策略应当结合治疗反应进行动态调整，即根据患者的治疗反应灵活调整治疗方案。这种动态调整是基于经验的做法。以急性淋巴细胞白血病为例，特别是儿童急性淋巴细胞白血病，目前采用的治疗策略完全由动态预后分层所驱动，即在诊断时进行预后分层，然后根据MRD动态变化调整后续治疗策略。MM的治疗也应该逐步过渡到这种动态调整治疗模式。正如前文所提，一些MM患者预后较好，不需要获得过深的缓解，但更多的患者确实会受益于更深层次的缓解。因此，除了在原有疗效评估的基础上，引入MRD检测也十分必要。随着技术的进步，MRD检测的敏感性将逐渐提高。只有当MRD无法被检测到、患者真正达到MRD阴性时，治疗效果才能获得更进一步的提高。
三．除了MRD检测，我们还需要密切追踪患者复发的情况，因为早期复发的患者预后通常较差。最近发表的一篇文章表明，18个月内复发或进展的患者预后较差。此外，在关注MRD时，不仅需要检测其细胞数量，还需要注意细胞质量。我们团队的研究发现，疾病在达到缓解时，一些MM患者的MRD经过遗传学分析会显现新的遗传学异常，即克隆演变。这部分MM患者即使获得了缓解，也将很快复发进展，成为难治性疾病。因此，通过动态预后分层，可以早期识别这类被称为功能性高危、早期复发难治的患者。而对于这部分MM患者，需要及时调整治疗策略，甚至考虑采用目前最佳的治疗手段，如异基因造血干细胞移植，或提前采用免疫治疗如CAR-T细胞治疗等。对于超高危的年轻MM患者，目前倾向于进行异基因造血干细胞移植，以期更多获益。对于无法进行异基因造血干细胞移植的MM患者，可选择自体造血干细胞移植联合CAR-T细胞治疗，以最大限度地清除MRD。此外，也可通过免疫治疗来清除MRD。在后续治疗中，如果条件允许，甚至可以考虑结合双特异性抗体，以进一步清除MRD或改善微环境，从而达到更好的治疗效果。这样的治疗，可称之为“动态预后分层驱动的MM整体治疗策略“。
【MM治疗的前沿：从肿瘤细胞到微环境的探索】
邱录贵教授：对于MM这一疾病，持续深化对其生物学特征的研究至关重要。在过去，人们主要关注肿瘤细胞、肿瘤遗传学异常以及这些异常引发的信号通路的活化，以肿瘤细胞为中心理解MM这一疾病。现如今，人们认识到MM高度依赖于肿瘤微环境，尤其是骨髓微环境。肿瘤细胞与微环境的相互作用可能真正推动了疾病的发生、发展和最终的难治。因此，在深入研究肿瘤细胞克隆演变的基础上，人们更加关注MM的微环境，包括免疫微环境和机制微环境的演化，并试图找到针对肿瘤微环境治疗的新靶点。最近的研究发现了一些新的免疫治疗靶点，有望在这些靶点上进行药物开发或设计治疗方法。这些研究方向有助于更好地理解疾病，找到新的治疗靶点。因此，更加注重肿瘤细胞和微环境在发生和发展过程中的相互作用，最终形成一种同时靶向肿瘤细胞和微环境的治疗策略，这是基础研究方面的重要方向。
当然，转化研究也值得重视。通过单细胞组学的研究，我们团队最近发现了一些MM的新治疗靶点，其中包括一些免疫治疗靶点。目前，我们正在与国内的基础研究和转化研究的同行进行合作，致力于开发新的MM免疫治疗方法。
在临床中，我们将以动态预后分层为驱动，制定整体治疗策略，以进一步提高MM的整体疗效，使更多患者能够实现长期生存，甚至逐渐提高一部分患者的真正临床治愈率。虽然这是一条漫长的道路，但我们将继续努力，与国内外同行以及国际合作伙伴共同致力于深入研究MM，为患者带来更多福音。
中国医学科学院血液病医院 淋巴瘤诊疗中心主任
天津市脐带血造血干细胞库主任
国务院政府特殊津贴专家、国家卫健委突出贡献中青年专家
国际骨髓瘤学会（IMS）委员
国际骨髓瘤工作组( IMWG)专家委员会委员
《Blood Advances》杂志编委
中国抗癌协会血液肿瘤专业委会名誉主委
中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会副主任委员
中国医院协会血液学机构分会 副主任委员
中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会第六届理事会 副理事长
《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委
完成国家科技支撑计划重点项目、国家自然重点项目等基金项目30余项
发表论文近500篇，其中SCI论文150余篇；主编专著5部；获国家发明专利5项。
获省部级成果一等奖2项。
中国医学科学院血液病医院(血液学研究所)
国家血液系统疾病临床医学研究中心
实验血液学国家重点实验室
博士，主任医师，副教授，硕士生导师
实验血液学国家重点实验室Ⅱ级PI
中国抗癌协会青年理事
中国抗癌协会血液肿瘤第二届青年委员会副主任委员
中华医学会血液学分会第十一届委员会青委会委员
中国抗癌协会血液病转化委员会委员
中国抗癌协会肿瘤肾脏病学专业委员会委员
中国多发性骨髓瘤研究联盟委员、秘书
天津市抗癌协会老年肿瘤专业委员会
天津市遗传咨询委员会委员
1. Wenqiang Yan1, Chen Qiu，et al. The Specific Transcriptional Signature and Clonal Selection of MGUS-like Profile Predict an Exceptionally Favorable Prognosis in Patients with Newly-Diagnosed Multiple Myeloma. ASH2023，Abstract 879.
2. Wenqiang Yan, Xuehan Mao, et al. Development and Validation of an Individualized and Weighted Prognostic Model in Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma. ASH2023, Abstract 1967.
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