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【2023 ASH】白鸥教授、赵杨祉教授：真实世界研究显示，奥妥珠单抗治疗中国非霍奇金B细胞淋巴瘤安全有效

2023年12月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第65届美国血液学会（ASH）年会于2023年12月9~12日在美国圣地亚哥（San Diego）以线下结合线上的方式举行。此次ASH大会披露了多项奥妥珠单抗为基石的方案在B细胞淋巴瘤治疗中的最新进展，其中包括一项奥妥珠单抗治疗中国非霍奇金B细胞淋巴瘤患者的疗效和安全性的回顾性分析。【肿瘤资讯】特邀研究者——吉林大学白求恩第一医院白鸥教授和赵杨祉教授对研究进行解读以及分享治疗观点，以供参考。

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白鸥

教授、博士生导师

吉林大学白求恩第一医院血液科副主任
吉林大学白求恩第一医院淋巴瘤专病联盟负责人

国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目临床组专家
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国老年医学学会血液学分会第二届委员会副主任委员青年学组组长
中国女医师协会淋巴瘤学组副组长
CSCO 中国抗淋巴瘤联盟(UCLI) 常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会副秘书长
吉林省健康管理委员会淋巴瘤专业委员会主任委员
吉林省慢淋工作组组长
吉林省卫生系统拔尖人才
发表论文110篇，第一及通讯作者发表SCI论文42篇
获自然科学基金面上项目、重点课题子课题、省级课题30项

赵杨祉

主治医师、医学博士

吉林大学白求恩第一医院血液科
吉林省健康管理学会血液学分会委员
吉林省健康管理学会淋巴瘤专业委员会委员
吉林省中西医结合学会血液病专业委员会委员
美国MD Anderson肿瘤中心访问学者

能否请您介绍下这项真实世界研究的开展是基于哪些临床需求和考量因素？

白鸥教授

非霍奇金B细胞淋巴瘤主要包括大B细胞淋巴瘤（LBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、边缘区淋巴瘤（MZL）、慢性细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）等，还包括一些高侵袭性的亚型，如伯基特淋巴瘤。由于侵袭性的差异，不同淋巴瘤亚型预后也不同。然而，我们熟知的是，应用抗CD20单克隆抗体可以显著提高源于B细胞的非霍奇金淋巴瘤的整体疗效。

新型抗CD20单抗奥妥珠单抗是人源化Ⅱ型抗CD20单抗，通过对鼠抗恒定区和可变区以人源序列进行改造，显著降低了药物免疫原性。其在Fc段的糖基化修饰可增强其与免疫效应细胞的亲和力，具有更高的抗体稳定性、更强的直接细胞死亡（DCD）和抗体依赖细胞介导的细胞毒（ADCC）作用。药代动力学研究提示，奥妥珠单抗使用第一个疗程的第1、8和15天三次加密给药的方式进行治疗，使血药浓度迅速上升，更快达到最大靶点饱和，从而增强对肿瘤细胞的杀伤作用。

考虑到奥妥珠单抗全新的作用机制以及该药物在中国首度获批，而我中心有较多的患者使用，所以我们通过真实世界的临床数据来验证了该药物的疗效，并且最重要的是观察了其安全性。该药物的疗效获得了良好的结果，并且安全性也得到了可靠的验证。更重要的是，在输注过程中，我们通过降低肿瘤负荷和增加浓度稀释的方法来减轻患者的输注相关反应，未出现因此停止治疗的情况。中心所有患者都成功完成了首程三次加密给药，并克服了输注相关反应。这些措施保证了临床疗效的同时也提高了后续治疗的效果。三次加密给药显著降低了微小残留病灶（MRD），并转化为长期生存获益。

请您简单介绍下该研究中的患者基线特征和奥妥珠单抗应用情况？

赵杨祉教授

抗CD20单抗是治疗B细胞淋巴瘤的重要药物，利妥昔单抗自20世纪90年代广泛应用于临床后，大大改善了患者的预后。奥妥珠单抗是一种新型的人源化CD20单抗，具有更强的ADCC和DCD作用，并对脾脏和淋巴结中的B淋巴细胞具有更强的耗竭作用。临床研究表明奥妥珠单抗联合化疗对多种B细胞淋巴瘤有效，但对于中国人群的疗效和安全性的数据缺乏。因此在我们中心开展了此项研究，回顾性分析了2021年9月至2023年7月期间接受奥妥珠单抗联合化疗或维持治疗的非霍奇金B细胞淋巴瘤患者，中位随访9个月（1-20），评价疗效和安全性。

患者基线特征：共纳入了165例患者，中位年龄56（26~83）岁，包括了48%的FL、25%的DLBCL、13%的MZL、8%的CLL/SLL和5%的其他亚型患者，其中新诊断患者114例（69%），复发/难治性（R/R）患者51例（31%）。80%是分期II-IV期晚期的患者人群，并且中高危患者占比达45%。

奥妥珠单抗应用情况：124例患者接受以奥妥珠单抗为基石的联合治疗（DLBCL/FL：初治-奥妥珠单抗+CHOP/Hyper-CVD等；R/R-奥妥珠单抗+挽救化疗。MZL/CLL/SLL/MCL：奥妥珠单抗+BTK抑制剂或苯达莫司汀），42例（25%）患者接受奥妥珠单抗维持治疗。所有患者在应用奥妥珠单抗的第一个疗程的第1、8和15天进行三次加密给药，患者接受了中位4个周期奥妥珠单抗治疗。

WPS图片(1).png 图1. 入组患者的病理类型

能否介绍下该研究的主要疗效和安全性结果？有哪些新发现？

赵杨祉教授

疗效：所有患者的ORR 66.7%，CR率40.6%，初治患者的 ORR和 CR率优于复发/难治患者。不同分期患者的CRR（I/II期 vs III/IV期, 24% vs 76%, p =0.424）无差异；不同危险分级患者的ORR（低中危组 vs 高中危组, 58% vs 42%, p =0.373）和CRR（低中危组 vs 高中危组, 63% vs 37% , p=0.481）无差异。接受4个周期以上治疗的患者有更好的ORR和CRR。第一个周期奥妥珠单抗强化治疗可以改善ORR（87% vs 13%，p = 0.036），并降低了IgM（ p = 0.0016）。

图2. 患者疗效

安全性： 25%（42例）患者中出现任何等级AE，仅11%（18例）患者中出现≥3级AE。最常见的不良反应以输注相关反应为主，约14%，均为1-2级，经过积极的对症处理之后患者可以进行后续的治疗。肿瘤溶解综合征发生率为7%，在高肿瘤负荷患者中常见。值得一提的是，研究入组了15例既往乙肝病毒感染患者，在奥妥珠单抗治疗过程中均未出现乙肝病毒激活。

WPS图片(1)3.png 图3. 患者安全性

您认为该项真实世界研究结果会为临床实践带来哪些启示？

赵杨祉教授

根据我们的研究结果，初诊患者对奥妥珠单抗的疗效优于复发难治患者。因此，早期应用奥妥珠单抗可以提高患者的整体反应率和完全缓解率，改善预后。与I-II期和低中危患者相比，奥妥珠单抗治疗III-IV期和中高危患者疗效无差异，这表明奥妥珠单抗在联合治疗中能够克服这些不良因素，改善晚期和中高危患者的疗效，并为这类患者提供了重要的治疗选择。另外，我们的研究还发现，患者接受四个周期以上的奥妥珠单抗治疗与整体缓解率改善密切相关。因此，在确保奥妥珠单抗充分治疗的基础上，才能获得更好的整体疗效。这些发现对于指导后续临床工作具有重要意义。

对于新型抗CD20单抗奥妥珠单抗的临床应用，您有何看法？

白鸥教授

新型抗CD20单抗奥妥珠单抗在治疗不同B细胞淋巴瘤亚型中均表现出良好的疗效和安全性，特别是针对CLL/SLL患者，由于这类患者的肿瘤细胞CD20表达量较低，传统的抗CD20单抗治疗效果有限。与此不同的是，新型抗CD20单抗奥妥珠单抗通过改变FC段，可以减少CD20的脱靶和内吞，对于CD20表达量较低的B细胞淋巴瘤患者表现出更好的疗效。

未来，在非霍奇金B细胞淋巴瘤患者中，相信新型抗CD20单抗相较于传统单抗将具有更高的疗效和更好的清除MRD的作用，同时可以带来长期生存获益。首程三次加密给药方式带来更好的治疗效果，但需要注意的是，在应用奥妥珠单抗过程中输注相关反应可能会增加，需要谨慎处理。我们的经验表明，通过稀释药物浓度和降低肿瘤负荷可以很好地克服这一问题。因此，临床上须遵循其药理机制，在输注时注意相关细节。

参考文献

1. Yangzhi Zhao, et al. 2023 ASH Poster 4427.

“淋”航之声往期精彩回顾:

【1】【2023 ASH速递】“氏”界新格局——创新药多点布局引领血液肿瘤治愈之路

 【2】【2023 ASH】王黎教授，张薇教授：POLARIX研究深度解析，维泊妥珠单抗赋能一线DLBCL精准治疗

 【3】【2023 ASH】刘艳艳教授、邹立群教授：刺破黑暗，照亮新生——双特异性抗体助力B细胞淋巴瘤患者长期生存

 【4】【2023 ASH】许贞书教授：奥妥珠单抗联合方案为CLL治疗精准破局，增益深度缓解和长期生存

 【5】【2023 ASH】李志铭教授、张会来教授：冲云破雾，突破瓶颈——格菲妥单抗有望成为DLBCL一线治疗的重要利器

 【6】【2023 ASH】张曦教授、黄文荣教授：奥妥珠单抗成为惰性淋巴瘤治疗基石药物，扬帆引领治疗新格局

【7】【1435】【2023 ASH】刘澎教授团队：曙光已现——Pola-ZR方案助力老年虚弱DLBCL患者打破生存困境

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