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【超凡联盟】陈玲教授：尽管来路不易，未来亦或充满挑战，但SCLC免疫治疗的探索脚步永不停歇

01月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

小细胞肺癌（SCLC）是一种高侵袭性肿瘤，易发生转移，预后较差，长久以来，其临床治疗手段匮乏。免疫治疗时代的到来，SCLC的治疗格局发生了颠覆性的变化，SCLC患者的长生存成为可能。目前，免疫治疗联合化疗方案成为广泛期SCLC的一线标准治疗方案。但回顾过往，SCLC免疫治疗的探索之路充满崎岖与坎坷；未来，免疫治疗在SCLC中的应用亦不乏挑战。【肿瘤资讯】特别邀请青岛市市立医院陈玲教授对SCLC免疫治疗的过去、现在和未来展开详尽梳理。

本期特邀专家—陈玲教授

陈玲

医学博士副主任医师硕士研究生导师

青岛市立医院本部肿瘤三科副主任(主持工作)
山东生物工程学会胸部肿瘤MDT专业委员会主任委员
山东省抗癌协会中西结合分会青年委员会副主任委员
山东省临床肿瘤学会肿瘤放射治疗专家委员会第一届委员会委员
青岛市医学会肿瘤康复多学科联合专业委员会副主任委员
青岛市抗癌协会老年肿瘤专业委员会常务委员、秘书
青岛市医学会肿瘤学专科分会青年委员会委员
青岛优秀青年医学专家

SCLC免疫治疗，将坎坷经历铺成胜利之路

陈玲教授：小细胞肺癌是神经内分泌肿瘤的一种，其恶性程度非常高，预后特别差。近三十年来，其主要以化疗为主要治疗方式，即EP、IP方案。既往，广泛期SCLC的生存期一直难以突破1年。随着免疫时代到来，自从2016年开始，O药和K药率先在SCLC方面开展了相应的研究。但前期研究并非一帆风顺，例如O药相关的CheckMate-331、CheckMate-451研究，以及K药相关的KEYNOTE-604研究，均未取得成功，免疫治疗在SCLC方面未取得明显的突破。直到IMpower133研究的出现，正式叩开了广泛期SCLC免疫治疗的大门，患者OS获益首次突破1年。IMpower133研究中免疫联合化疗试验组与单纯化疗对照组的中位总生存（OS）分别为12.3个月和10.3个月。随后，无论进口或国产的PD-1、PD-L1抑制剂，均在免疫治疗方面有众多突破。例如PD-L1抑制剂方面，CASPIAN研究和CAPSTONE-1研究；PD-1抑制剂方面，ASTRUM-005研究和RATIONALE-312研究均取得成功。

RATIONALE-312研究评估了替雷利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗一线治疗广泛期SCLC患者的疗效性与安全性。2023年ESMO大会上，该研究公布了中位随访14.2个月的研究结果，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗广泛期SCLC，中位OS达到了15.5个月，对照组为13.5个月（HR=0.75）；与安慰剂联合化疗对比，替雷利珠单抗联合化疗显著延长了患者的无进展生存期（PFS）（4.8个月vs 4.3个月，HR=0.63）。另外有一些新药在难治和复发性SCLC中也进行了相应研究。例如LUPER研究，其是一项前瞻性、开放标签、非对照、多中心的I/II期研究，采用卢比替定联合帕博利珠单抗治疗复发性SCLC患者。2023年ESMO大会上公布，中位随访时间5.7个月，初步客观缓解率（ORR）为46.4%，中位缓解持续时间（DOR）为11.4个月，中位PFS为5.3个月，中位OS为11.1个月。提示该治疗方案在复发性SCLC患者中具有很好的疗效。EXTENTORCH研究则考察了特瑞普利单抗联合化疗方案。EXTENTORCH研究是一项全国多中心的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究。与单纯化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗方案取得了显著的PFS获益（中位PFS 5.8个月vs. 5.6个月，HR=0.667）和OS获益（中位OS 14.6 vs. 13.3个月，HR=0.798）。

总体来说，尽管免疫治疗在广泛期SCLC的前期研究结果不尽人意，但近来研究显示，免疫治疗可取得良好的获益，将广泛期SCLC的生存期由不足1年提升至1年以上。因此，免疫治疗是广泛期SCLC治疗进展中里程碑式方案，患者的PFS、OS，以及DOR均取得明显获益。

免疫治疗为SCLC患者带来长期获益

陈玲教授：众所周知，免疫治疗起效较慢，一旦起效，往往具有长拖尾效应。这是由免疫治疗通过作用于T细胞，然后机体T细胞恢复对肿瘤的识别能力的机制导致的。部分临床研究已给出提示，例如IMpower133的研究扩展研究。

为了进一步获得阿替利珠单抗联合化疗方案的长期生存疗效，在IMpower133研究结束时，研究者开展了 IMbrella A 的 IMpower133 的扩展研究。2023年WCLC大会上，该研究报告了阿替利珠单抗联合化疗组的3年、4年、5年的OS率分别是16%，13%和12%。与传统的化疗5年生存率不超过5%的数据相比，12%的5年生存率是一个重要的里程碑。

另外，CASPIAN研究中长期随访结果显示，与单纯化疗组相比，度伐利尤单抗联合化疗方案显著改善广泛期SCLC患者OS，3年OS率分别为17.6%和5.8%。这与IMbrella A研究结果具有一致性，有效说明PD-L1抑制剂能够为该类患者带来长期生存，对患者的整体预后具有重要意义。

SCLC免疫治疗将继续前行，探索更多未解之谜

陈玲教授：虽然免疫治疗为广泛期SCLC带来了一定的获益，但目前其生存期仍然较短，无法满足临床需求，仍需探索新的药物或不同药物的组合，以进一步提高患者疗效。

正在研究中的免疫双抗类类药物，目前部分临床试验已取得了较好的结果，例如PD-1和CTLA-4双抗或PD-1和VEGF双抗，或许可为SCLC诊疗带来新的提升空间。免疫治疗还可以和抗血管生成药物进行联合，在机理上相辅相成发挥1+1＞2的作用。新型ADC类药物的出现，也可能改变SCLC的预后。当前，SCLC仍未发现较典型的驱动基因变化，类似非小细胞肺癌腺癌中的ALK、EGFR或ROS1、MET等驱动基因，如果未来有这方面的发现，可能会有一个新的突破。另外，对于药物疗效及预后的判断尚缺乏有效的Biomaker。合适的Biomaker的挖掘，也许会为患者带来更好的预后。此外，和放疗的联合，目前的研究多是以药物联合为主，对于广泛期SCLC，胸部放疗的介入，不仅可以对胸部肿瘤或其它位置的转移瘤有很好的控制作用，还可以激发释放免疫抗原，增强免疫药物作用，实现1+1＞2的疗效。对于联合用药，还应注意相关副反应的管理，让患者实现活得长且活得好。

责任编辑：肿瘤资讯-Nydia
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS

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