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【2023ASH中国好声音】黄河教授团队： CD40LG+ CD4+ CAR-T细胞亚群可预测MM治疗中的严重CRS

2023年12月15日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。今年12月9~12日，第65届ASH在美国圣地亚哥（San Diego）举行。本届大会仍采用线上结合线下的形式召开，汇集世界各地的血液病学专家，并公布众多的临床及科研成果。在多发性骨髓瘤（MM）领域，一项关于BCMA CAR-T细胞治疗MM患者的CRS的单细胞多组学分析研究引起了关注。这项来自中国浙江大学医学院附属第一医院黄河教授团队的研究发现，CAR-T细胞、单核细胞、内源性T细胞和NKT细胞在CRS病程中起到关键作用，CD40LG+ CD4+ CAR-T细胞亚群可作为预测严重CRS的生物标志物。【肿瘤资讯】特此整理，与您共享ASH会议上的优秀研究。

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研究背景

靶向BCMA的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在多发性骨髓瘤治疗中取得了巨大成功，但细胞因子释放综合征（CRS）是限制CAR-T细胞治疗安全性并增加费用的最严重和最常见的并发症。准确预测CRS严重程度对于早期干预和控制CRS至关重要，这需要对潜在细胞和分子机制有充分的了解。虽然已经确定某些细胞因子是CRS的主要发生因素，但CRS发病和进展的全面情况仍不可预测。

研究方法和结果

研究者分析了接受抗BCMA-CAR-T细胞治疗的多发性骨髓瘤患者的临床样本，并通过多重细胞因子和多组学单细胞分析获得了与CRS严重程度相关的多模态数据集。

首先，研究者生成了一个多重配置文件，全面展现了与CRS相关的细胞因子动力学。共收集了来自6例严重CRS患者在一系列时间点：清淋前、CAR-T细胞输注后CRS开始前、CRS开始时、CRS峰值和CRS恢复阶段进行采集的血浆样本。这些样本进行了45种细胞因子的分析，最终确定了3种主要细胞因子（IL-2、IL-4和IL-17A）作为CRS开始的标志，以及在CRS峰值阶段的24种细胞因子，其中包括已知的CRS生物标志物（IL-1、IL-6和CRP）和新的与CRS相关的细胞因子（IL-3、CCL20和CXCL1）。

接下来，对CAR-T细胞和旁观免疫细胞的转录组、免疫组和表观基因组进行了单细胞多组学分析。从16例患者（5例重度CRS、6例轻度CRS和5例无CRS）收集了111个样本进行了单细胞RNA测序和TCR测序。从10例患者（3例重度CRS、4例轻度CRS和3例无CRS患者）收集了28个样本进行了单细胞ATAC测序。单细胞RNA测序分析显示，细胞亚群的系统和多样改变以及动态细胞因子表达贯穿CRS全程。

此外，集成的单细胞RNA测序和TCR测序分析阐明了CAR-T细胞和内源性T细胞的发育轨迹和克隆多样性。具体来说，研究检测到CD8+效应记忆T细胞亚群在CRS恢复期间的克隆扩张，与体内CAR-T细胞的存续呈正相关。同时，单细胞ATAC测序和单细胞RNA测序的分析，解读了不同CRS阶段CAR-T细胞的染色质开放性和顺式调控网络。

最后，还确定了输注前CAR-T产品中的CD40LG+ CD4+亚群与CRS严重程度相关，并可作为预测严重CRS的生物标志物。这些结果通过从产品中分选CD40LG+ CD4+ CAR-T细胞亚群，并与单核细胞和肿瘤细胞进行共培养得到了证实。这种CAR-T细胞亚群上调了IL-13的产生并激活了单核细胞，导致与CRS相关的多种细胞因子水平升高。

研究结论

全面的多组学分析提供了CRS在单细胞水平上的时间图谱，勾勒出了CAR-T细胞、单核细胞、内源性T细胞和NKT细胞在CRS病程中的关键作用。此外，研究确定了输注前CAR-T产品中的一个关键亚群CD40LG+ CD4+ CAR-T细胞可作为CRS严重程度的生物标志物，为CRS的预测和干预提供了临床见解。

参考文献

Yongxian HU, Xia Li, Penglei Jiang, et al. A Multi-Omic Single-Cell Landscape of Cytokine Release Syndrome in Multiple Myeloma Patients after Anti-BCMA CAR-T Cell Therapy. ASH2023, Abs: 101.
https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper185236.html.

责任编辑：Cherry
排版编辑：Cherry