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【2023ASH悦读】泽布替尼可能是阿可替尼不耐受的B细胞恶性肿瘤患者的潜在治疗选择

2023年12月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

作为全球血液学领域的巅峰盛会，第65届美国血液学会（ASH）年会于2023年12月9~12日在美国圣地亚哥（San Diego）以线下与线上结合的形式举行。此次大会聚集了来自世界各地的专家学者，共同探讨如何改善患者的管理和治疗，以及探寻新的治疗方案，并为全球血液疾病领域带来引人注目的学术盛宴。在惰性B细胞淋巴瘤领域，来自福瑞德哈金森肿瘤研究中心的Mazyar Shadman医学博士报告了一项关于泽布替尼治疗阿可替尼不耐受的B细胞恶性肿瘤患者的研究（摘要号：3279）¹。该研究主要探索了泽布替尼在阿可替尼不耐受的B细胞恶性肿瘤患者中的疗效和安全性。【肿瘤资讯】特将研究内容整理如下，以供大家学习。

研究背景

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂是治疗 B 细胞恶性肿瘤的主要药物。然而，BTK抑制剂的使用可能会受到用药后不良事件（AEs）的限制，其中部分AE可能是由非靶点激酶抑制引起的^2-4。泽布替尼是一种强效、高选择性的新一代 BTK 抑制剂，旨在最大限度地提高 BTK 占有率，减少与激酶的脱靶结合以及相关的 AEs⁵。目前正在进行的2期研究（BGB-3111-215；NCTO4116437）初步结果显示，伊布替尼和/或阿可替尼不耐受的患者对泽布替尼的耐受性良好⁶。

通过激酶谱分析（图 1），相较于其他BTK抑制剂，泽布替尼的选择性更高。泽布替尼、伊布替尼、阿可替尼和 M27（阿可替尼的代谢产物）分别对所检测的370种激酶中的 7、17、15 和 23 种激酶具有>50%的抑制作用。本研究旨在探索泽布替尼在阿可替尼不耐受的患者（队列2）中的耐受性和疗效。

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图1. 泽布替尼、伊布替尼、阿可替尼和阿可替尼代谢物M27的激酶选择性

研究方法

BGB-3111-215是一项正在进行中的2期研究（图2）。既往接受过阿可替尼治疗且不耐受的B细胞恶性肿瘤患者符合入组条件。但在既往接受BTK抑制剂治疗期间出现Richter转化或疾病进展（PD）的患者排除在外。

研究对阿可替尼治疗不耐受的定义如下：

1、非血液学毒性≥1 级，且反复发作≥3 次。或非血液学毒性反应持续时间>7 天，或任何持续时间的≥3 级非血液学毒性。
2、任何持续时间的≥3 级发热性中性粒细胞减少。
3、研究者因持续发生的4级血红素毒性反应，而非疾病进展（PD），决定停止治疗。
4、因同时使用阿可替尼而无法使用降酸剂或抗凝剂（如质子泵抑制剂，华法林）。

图片2.png 图2.BGB-3111-215研究设计

研究者将患者分为仅伊布替尼不耐受（队列1）和阿可替尼不耐受（队列2）。患者接受泽布替尼160mg BID或320mg QD治疗，直至患者出现PD、不可接受的毒性反应、撤回知情同意或研究终止。主要的研究目标是根据阿可替尼不耐受患者AEs的复发情况和严重程度的变化，评估泽布替尼对阿可替尼不耐受患者的安全性。而次要目标则是通过研究者评估的总缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和患者报告的结果，评估泽布替尼的疗效。

研究结果

患者情况

截至 2023 年 5 月 15 日，共有27 例阿可替尼不耐受的慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、华氏巨球蛋白血症（WM）、套细胞淋巴瘤（MCL）和边缘区淋巴瘤（MZL）患者入组（表1），其中的13 例患者对伊布替尼也不耐受。患者中位年龄为73（范围，51~87）岁，ECOG PS评分大多为≤1。

表1.患者人口统计学和基线特征

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在27例对阿可替尼不耐受的患者中，有7例患者（26%）停止泽布替尼治疗（表2）（AE，2例；主治医师决定，2例；患者自愿退出，2例；PD，1例），有1例（4%）患者死亡。泽布替尼的中位治疗时间为11.4（0.5~32.2）个月，中位生存随访时间为12.4（1.6~32.2）个月。

表2.患者接受治疗的情况

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安全性结果

在27 例患者报告的40起阿可替尼不耐受事件中，常见（≥2起）的事件是关节痛（6起）、头痛（5起）、肌痛（5起）、腹泻（3起）、皮疹（3起）、疲劳（2起）和出血（2起）（图3）。在使用泽布替尼治疗后，大多数阿可替尼不耐受事件（28起，70%）未出现任何级别的复发，而复发的12起事件均未以更高级别出现。在所有报告阿可替尼不耐受事件的患者中，有17例（63%）患者未出现复发。2例患者因之前的阿可替尼不耐受事件复发而停用泽布替尼（2级肌痛，n=1；3级腹泻，n=1；所有AEs均以与既往相同等级复发）。

27例患者中有3例（11%）在接受伊布替尼和阿可替尼治疗后出现过相同的不耐受事件（四肢疼痛、腹泻和心房颤动，各1例）。在接受泽布替尼治疗后，其中2例（67%）患者未出现复发，1例（33%）患者再次出现较低级别的不耐受事件（腹泻）。

图片5.png 图3.接受泽布替尼治疗后，阿可替尼不耐受事件的复发情况

无AE导致的死亡，有2起AE导致患者停药（表3）。最常见的≥3 级 AE 是中性粒细胞计数减少（共有3例患者[11%]发生该AE[表4]）。研究中未出现贫血和血小板减少/血小板计数降低的情况。

表3.患者AE情况

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表4.不同级别AE的发生情况

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疗效结果

在 25 例接受泽布替尼治疗的且疗效可评估的患者中，24 例（96%）达到病情稳定（SD）或更好，16例（64%）达到轻微缓解（MR）或更好（图 4）。此外，有12例（71%）接受泽布替尼治疗且疗效可评估的 CLL/SLL 患者达到伴淋巴细胞增多的部分缓解（PR-L）或更佳。

图片8.png 图4.研究者评估的最佳总缓解

研究结论

泽布替尼的中位暴露时间比报告的阿可替尼停药前累积暴露时间长 6 个月（ 11.4 个月vs 5.4 个月）。在本研究中，大多数患者（63%）的阿可替尼不耐受事件没有复发。在 40 起患者报告的阿可替尼不耐受事件中，28 起未出现复发。而在复发的12起中，无1起复发级别更高。基于此结果可得出，泽布替尼可为对阿可替尼不耐受的患者带来有临床意义的获益，疾病控制率高达96%。这项研究的结果也提示了，对于不能耐受阿可替尼的患者，泽布替尼也许是一种可行的治疗方案。

总结

惰性B细胞淋巴瘤主要特征为恶性程度低、进展慢和组织类型向侵袭性淋巴瘤转化等。虽然部分患者的总生存期较长，但患者复发较为频繁。而且随着复发次数的不断增加，患者的预后不断恶化。与此同时，一些患者还伴有阿可替尼或伊布替尼不耐受的情况。这也进一步减少了患者的治疗选择，加剧了患者复发后的缓解维持时间进行性缩短。本研究结果显示，泽布替尼在阿可替尼不耐受的B细胞恶性肿瘤患者中疗效和安全性均良好，且患者的AE复发情况得到改善。基于此结果，泽布替尼或可成为该类患者的治疗新选择，从而优化患者的生存预后。

参考文献

1. https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper174096.html
2. Stephens DM, Byrd JC.Blood. 2019;133(12):1298-1307
3. Furman RR,et al.Leukemia. 2021;35(11):3201-3211.
4. 3.Mato AR,et al.Haematol.2018;103(5):874-879.
5. Guo Y,et al.J Med Chem.2019;62(17):7923-7940.
6. Shadman M,et al. Lancet Haematol. 2023;10(1):e35-e45
6.Shadman M, et al. Blood. 2021;138(suppl 1):1410.

责任编辑：Cherry
排版编辑：guangli