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肺癌治疗新曙光：肺癌大咖说肿瘤电场治疗

2023年12月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺癌是我国乃至全球发病率和死亡率均最高的肿瘤，2023年国家癌症中心数据显示，我国肺癌发病率达到了82.8万例，死亡约65.7万例。今年在肺癌领域有众多突破，而针对驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌的二线治疗中，最令人关注的研究之一是肿瘤电场治疗在肺癌的首个随机III期研究-LUNAR，在ASCO首次公布研究达到了主要的阳性终点之后，在下半年的WCLC和ESMO国际大会上陆续公布了更多亚组的结果。在2023年即将结束之际，特邀LUNAR研究中国Leading PI中山大学肿瘤防治中心张力教授为大家带来LUNAR研究的年终盘点（图1），并进行解读。

图片1.png 图1.LUNAR研究盘点

张力

教授、主任医师，博士生导师

中山大学肿瘤防治中心
二级教授，博导，肺癌首席专家
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO) 常务理事
中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫治疗专家委员会候任主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
广东省医学会临床研究学分会主任委员
广东省临床医学会精准医学分会主任委员
广东省医学领军人才、“特支计划”杰出人才（南粤百杰）
国家重点研发计划“肺癌精准医学研究”项目首席科学家
第22届吴阶平-保罗·杨森医学药学奖获得者

肿瘤电场治疗(TTFields)（图2）是一种全新的物理抗肿瘤疗法，通过低强度中频交变电场干扰肿瘤细胞有丝分裂^1-2，从而改变肿瘤细胞生长的免疫微环境来抑制肿瘤。基础研究表明，TTFields通过诱导各种形式的应激反应导致下游免疫原性细胞死亡(ICD)，触发全身性抗肿瘤免疫应答，能与免疫治疗协同^3-4。在非小细胞肺癌的首次探索EF-15[NCT00749346]研究中，TTFields联合培美曲塞治疗晚期非小细胞肺癌，不仅安全性良好，而且疗效也得到了初步验证，中位OS达13.8个月，且发现患者的场内治疗进展时间得到了有效延迟，进展进程得到有效控制⁵。在胸部肿瘤的首个国际多中心、随机对照的3期LUNAR研究中，结果显示TTFields联合免疫单药或者多西他赛与对照组的OS分别达到13. 2个月和9.9个月(HR 0.74，p=0.035), OS显著延长超过3个月⁶（张力教授专访：解读LUNAR研究，TTFields开启肺癌治疗新模式 (qq.com)）。2023年9月LUNAR全文⁶荣登The Lancet Oncology杂志，表明TTFields可以作为非小细胞肺癌患者治疗的一种新选择（LUNAR研究全文荣登The Lancet Oncology，TTFields联合治疗正成为晚期肺癌治疗新选择 (qq.com)）。同期英国国立卫生研究院莱斯特生物医学研究中心、英国癌症研究中心的De an A Fennell教授发表述评⁷，也进一步肯定了TTFields能够增敏免疫的特点。

图片2.png 图2.TTFields设备图

研究设计

LUNAR实验设计如下图3所示，共入组276名患者探索TTFields联合标准疗法治疗在以铂类为基础治疗期间或之后进展的IV期NSCLC的安全性和有效性。

图片3.png 图3.LUNAR研究设计

研究结果

研究达到了主要阳性终点，联合治疗组相比对照组中位OS为13.2个月和9.9个月(HR 0.74，p=0.035)，延长了3.3个月⁸，1年总生存率分别为53%和42%(P=0.04)；3年总生存率分别为18%和7%(P=0.015)，几乎达到了对照组的3倍（图4）。

图片4.png 图4.ITT人群OS结果

TTFields联合IO令人惊喜，值得探索⁸。TTFields联合IO相比于IO单药来说，OS由10.8个月显著提升至18.5个月(HR=0.63，P=0.03)，延长了近8个月（图5）。免疫治疗是目前晚期NSCLC的主要治疗方法之一，本研究为我们释放一个强烈的科学信号，TTFields可能成为免疫治疗的新搭档！

图片5.png 图5. ICI治疗人群的mOS结果

亚组数据的结果显示，TTFields联合免疫亚组中OS获益更显著⁹。PD-L1阳性患者(TPS 1-100%；n=48)中，与ICl相比，TTFields联合ICI的OS明显更长：mOS为23.6个月(n=22)对比10.5个月(n=26)；HR=0.49，P=0.045，结果具有明显统计学差异（图6）。TTFields联合ICI时，PD-L1表达增加与生存改善之间显著正相关⁹。

图片6.png 图6.PD-L1阳性患者mOS结果

TTFields联合治疗安全性和耐受性良好⁷，无论是与免疫单药联合还是与多西他赛联合，均不增加系统性毒性。尤其在肺癌领域大家更为关注的呼吸系统，TTFields的治疗不会增加或加重肺炎的发生。常见不良事件为1-2级皮炎，无TTFields相关的死亡事件发生。

生活质量方面

TTFields 联合治疗并不会对健康相关生活质量(HRQoL) 产生不利影响¹⁰（图7），这一发现也与接受TTFields 治疗的GBM患者的一项关键研究的 HRQoL 分析结果一致。

图片7.png 图7.总体健康状况(A) 和功能领域评分(B-E)的改变

专家点评

驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌二线治疗手段有限，一直是临床难点和痛点，存在巨大的未被满足的临床需求。目前二线治疗的临床研究很多但成功研究寥寥无几。如2023年公布的三项Ⅲ期研究CONTACT-01、LEAP－００８及SAPPHIRE，免疫联合多靶点药物纷纷以失败告终。同时首个Ⅲ期的ADC药物研究TROPION-LUNG01中，虽然达到了PFS的阳性终点，但Dato-Dxd对比多西他赛获益有限，PFS仅延长了0.7个月，所以驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌的治疗路在何方？仍需探索。

在二线治疗的探索中，我们迎来LUNAR研究的阳性结果。作为一种创新疗法，LUNAR让我们看到了TTFields联合标准治疗OS提升了3.3个月。同时不增加系统性毒性，不降低患者生活质量。特别是联合IO时，OS达到了18.5个月，与IO单药相比延长了近8个月。增敏免疫治疗给了我们很多的惊喜和突破口，有了更多的探索方向，基于LUNAR的积极结果，后续开展LUNAR-2的研究，探索TTFields联合ICI+化疗对比ICI+化疗在晚期非小细胞肺癌一线治疗中的的疗效结果。除了联合免疫，TTFields的其它联合模式也值得探索，比如我们中心正在开展的临床前研究，TTFields在EGFR阳性非小细胞肺癌的研究正在进行中，期待后续有更多的结果惠及临床。
从ASCO到WCLC再到ESMO，LUNAR研究带给了我们很多惊喜，也带给我们很多思考。正如英国国立卫生研究院莱斯特生物医学研究中心、英国癌症研究中心的De an A Fennell教授⁷同期述评中提到的那样，TTFields作为一种便捷式的、非侵入性的、有效低毒的新型治疗方法，应该作为非小细胞肺癌患者治疗的一种新选择，特别是联合IO增敏，值得在转移性肺癌人群中进一步探索。Start From LUNAR，相信不久的将来，更多的患者能够从TTFields联合治疗获益。

参考文献

[1] Mun EJ et al.   Clin Cancer Res. 2018:24(2)266-275;
[2]. Giladi M et al.   Sci Rep. 2016:5:18046;
[3]. Voloshin T et al.   Cancer Immunol Immunother. 2020;69(7):1191-1204;
[4]. Barsheshet Y et al. Int J Mol Sci. 2022:23(22):14073.
[5]. Miklos Pless et al. Lung Cancer 2013 Sep;81(3):445-450.
[6].Ticiana Leal，et al. 2023 ASCO. LBA9005.
[7]. Fennell DA. Lancet Oncol. 2023 Sep;24(9):946-947.
[8]. Leal T, et al. Lancet Oncol. 2023 Sep;24(9):1002-1017.
[9]. Leal T, et al. 2023 WCLC. OA22.05.
[10]. Joachim Aerts, et al. 2023 ESMO. Abstract 1418P

ZMCNNP20231216001 Expire：2024/12/16

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