放疗作为抗肿瘤治疗的经典三驾马车之一，在免疫治疗时代下依然发挥着重要作用。在食管癌及胃癌治疗中，放疗与免疫治疗的结合可谓强强联手，但联合治疗亦可能增加不良反应的发生，如何优化治疗策略，实现更好的获益，还有待临床进一步探索。
【肿瘤资讯】特邀来自江苏省肿瘤医院的陈诚教授就免疫治疗时代下，食管癌及胃癌放疗联合治疗策略的临床经验进行分享。
本期特邀专家—陈 诚 教授
医学博士，副教授，硕士生导师
江苏省肿瘤医院医疗质量管理办公室主任
江苏省肿瘤医院放射治疗科治疗组长、副主任医师
江苏省医学会放射治疗专业委员会青委副主任委员
江苏省医师协会放射肿瘤治疗医师分会委员
江苏省抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会委员
江苏省整合医学研究会肺癌专业委员会委员
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
英国盖伊和圣托马斯医院肿瘤中心访问学者
经典治疗放疗价值不容忽视，放免结合强强联手疗效更优
陈诚教授：免疫治疗在晚期食管癌治疗中已经展现初步成果，并推动着以免疫治疗为基础的联合方案成为晚期食管癌新的一线治疗标准。放疗作为肿瘤治疗的三大经典手段之一，可与免疫治疗进行结合，而事实上，放疗恰恰是免疫治疗的天然搭档，即两者结合具有协同增效作用。免疫治疗的疗效受到肿瘤微环境的影响，放疗中的电离辐射能够通过直接作用肿瘤细胞DNA，产生原位瘤苗效应，改变肿瘤微环境进而产生免疫激活效应，引起非照射区域的肿瘤消退，称为远隔效应。免疫治疗联合局部肿瘤病灶放疗时，放疗会产生内源性主动免疫疫苗作用，刺激人体免疫系统。放疗不仅对肿瘤细胞有直接的杀伤作用，而且可能在肿瘤局部放疗时激发全身抗肿瘤反应，引起全身多处转移灶缩小，甚至达到完全缓解。远隔效应是放疗激发免疫作用的特例，虽然发生率并不是特别高，但确实可在一些患者当中出现，它可以使照射野外的转移病灶出现退缩。此外，放疗和免疫治疗联合可以一定程度上解决单纯放疗局部控制时间短的问题，两者的结合可谓是强强联手，疗效更优。
目前放疗在食管癌治疗中的应用非常广泛，对于可切除的局部晚期食管癌患者，推荐新辅助放化疗后再进行手术，最新研究表明新辅助放化疗联合免疫治疗可获得较高病理学完全缓解（pCR）率；对于不可切除局部晚期食管癌患者，同步放化疗是标准治疗模式，有多项同步放化疗联合免疫治疗的III期临床研究正在进行中。在晚期食管癌治疗中，化疗联合免疫治疗为标准治疗，但有相当一部分患者在药物治疗后仍会出现进展，导致吞咽困难、营养不良，甚至直接侵犯邻近重要器官，此时采用放疗进行局部治疗可迅速缓解患者的梗阻症状，进而改善患者营养不良的状态，帮助其更好地耐受药物治疗。特别是对于寡转移的患者，放疗的参与有可能会进一步提高生存，目前已有一些回顾性研究结果呈现，但仍缺乏高级别的循证医学证据[1]。虽然放疗与免疫联合治疗疗效显著，但也要关心其安全性问题。因为两者的结合有可能会增加相关不良反应，因此探索合适的全程管理模式、免疫治疗介入的时机、放疗的最佳靶区范围及剂量分割方式、总的放疗剂量及放疗介入时间等问题都极为重要，可使我们最大限度地减少治疗的不良反应，提高治疗效果。
联合治疗需重视安全性考量因素，替雷利珠单抗联合新辅助放化疗潜力可期
陈诚教授：对于局晚期食管癌，同步放化疗是经典的治疗模式，但在此基础上仍有相当一部分患者的预后较差，因此在免疫治疗问世后，学者们便希望能够通过联合免疫治疗为这部分患者带来更好的疗效。但在联合治疗过程中，亦有一些新的临床问题需要引起重视，例如免疫治疗加入的时机、放疗的靶区、剂量、同步化疗方案、获益人群筛选、严重不良反应规避等。
1.免疫介入时机：目前对于胃癌/食管癌根治性放化疗联合免疫治疗时免疫治疗加入的时间没有明确推荐，临床还需进一步探索。
2.放疗靶区：目前建议在放化疗联合免疫治疗时采用累及野照射，其好处在于靶区更小，可避免累及肿瘤旁的淋巴结，从而影响免疫治疗的疗效。
3.放疗剂量：食管癌根治性放化疗基础上联合免疫治疗时建议采用剂量为95% PTV 50 ~ 50.4 Gy/1.8 ~ 2.0 Gy，术前放化疗基础上联合免疫治疗时采用95% PTV 40~41.4 Gy/1.8~2.0 Gy[1]。
4.获益人群筛选：既往研究显示，PD-L1阳性或高表达患者可能是食管癌免疫治疗或免疫联合治疗的潜在受益人群。但目前在临床上对于食管癌患者使用免疫治疗前，并未常规推荐进行PD-L1的检测，只是相关研究显示，PD-L1高表达人群免疫治疗有更大的获益趋势。未来还可进一步探索免疫治疗疗效相关生物标志物。
5. 联合免疫治疗严重不良反应的预测与规避： 虽然目前并没有充足的循证医学证据证明放疗联合免疫治疗会产生额外的或更严重的安全性事件，但对于加入免疫治疗后，疗效的提高以及不良反应的增加，是属于我们认知范围内可能会发生的事情。因为放疗可能产生全身免疫效应，且免疫检查点抑制剂和放疗诱导的不良反应机制存在重叠，联合应用可能会增强不良反应。因此在探索新的治疗模式时，对于安全性的考量应更为关注。在治疗前可对患者进行基线评估，并仔细评估可能发生并发症的风险，谨慎选择适合放疗免疫联合治疗的患者。对于免疫治疗相关不良反应指南中明确指出的免疫治疗禁忌证的患者，以及心肺功能较差、基础疾病较多、年老体弱者，应慎重使用。
尽管目前临床尚没有将放疗与免疫治疗和化疗协同联合的标准治疗策略，但多项研究均在进行放疗与免疫治疗联合作用的探索。在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，一项替雷利珠单抗联合放化疗新辅助治疗局部晚期可切除食管鳞癌的II期研究公布其最新数据。结果显示[2]，研究共纳入26例患者，其中21例患者接受了手术切除，R0切除率达到100%，非常令人振奋。主要终点病理学完全缓解（pCR）率达42.8%，对比放化疗队列pCR 33.3%具有可比较性；主要病理学缓解（MPR）率达66.6%，R0切除率100%。值得一提的是，该新辅助治疗方案并未延迟手术，且显示出了良好的安全性。该项初步结果显示出替雷利珠单抗联合新辅助放化疗在局部晚期可切除食管鳞癌中的有效性，同时也验证了免疫联合新辅助放化疗策略的可行性，为食管鳞癌新辅助治疗提供了颇具应用潜力的治疗模式。期待未来有更多与放疗有关的临床研究的开展及相关数据的发表，为食管癌提供更加有效的治疗方式，更好地改善患者的预后。
胃癌围术期放疗探索不止，放疗联合免疫治疗曙光初现
陈诚教授：诚然，晚期胃癌可以从免疫治疗获得生存获益，RATIONALE-305研究结果证实[3]，替雷利珠单抗联合化疗在PD-L1阳性和意向治疗（ITT）人群的一线治疗中均取得了总生存（OS）阳性结果，并带来了无进展生存（PFS）等终点的显著改善，对于晚期胃癌患者具有重要临床意义。而我国的胃癌指南中也推荐免疫联合化疗作为食管癌患者的标准一线治疗。但由于我国的胃癌患者在初诊时约有半数均处于分期较晚的III/IV期，相比已有远处转移的IV期患者，处于III期也就是局部晚期的很多患者虽说仍有手术机会，但也需要更有效的围术期新辅助/辅助治疗方案以改善预后。
既往的CROSS研究[4]和POET研究[5]均证实了术前放疗的作用，TOPGEAR研究的中期分析也证实了胃癌围术期化疗联合术前放疗的良好安全性[6-7]。但在2019年ASCO年会上，由韩国学者发布的ARTIST-2研究结果，却将放疗在胃癌D2根治术后的角色置于尴尬境地。其期中分析结果显示，对于D2根治术后Ⅱ-Ⅲ期且淋巴结阳性的患者，放疗的加入并未能带来进一步的获益[8]。但是否因此否定放疗在胃癌治疗中的作用呢？其实不然。近些年，ESOPEC研究、CRITICS-II研究、中山大学附属肿瘤医院、复旦大学附属肿瘤医院、中国医学科学院肿瘤医院等相继开展了多项前瞻性II/III期研究探索了围手术期化疗联合术前放疗或全新辅助治疗的价值，期待着相关结果的出炉为临床做出指导。
对于放疗联合免疫治疗在胃癌中的作用，Neo-PLANET研究[9]分析了PD-1单抗联合放化疗在局部晚期近端胃腺癌新辅助治疗中的安全性和有效性，其中期分析结果提示，免疫联合放化疗能够带来很好的病理学完全缓解(pCR)率和主要病理学缓解（MPR）率。而另一PD-1单抗联合同步放化疗用于局部晚期胃/胃食管连接部（GEJ）腺癌的新辅助治疗的前瞻性、临床II期多中心研究也带了同样的结果[10]，证实了免疫联合同步放化疗的疗效和安全可行性。
对于胃癌寡转移患者，在使用免疫联合化疗的同时，对控制不太好的病灶进行放疗或射频消融治疗，可以获得较好的疗效，原因在于局部治疗可以激发新抗原，让免疫细胞得到更好的活化，将“冷肿瘤”变为“热肿瘤”，发挥协同增效的作用。此外，对于局部病灶控制不理想的患者，如肿瘤引起的进食梗阻或出血等症状，以及晚期患者因淋巴结或骨转移引起局部症状，均可使用放疗进行治疗，改善局部肿瘤引起的症状。
促进新技术规范化与同质化使用，个体化精准治疗为探索重要方向
陈诚教授：当前放疗技术发展迅速，但既往很多放疗相关的临床研究多是基于传统的二维放疗技术手段得到的数据。如今放疗技术已经由二维走向三维、四维，诸如立体定向放疗、调强放疗、容积弧形调强放疗和影像介导的放疗等新技术，可以更好地对肿瘤实施精准打击，在最大程度控制肿瘤的同时，也尽量减少放疗所致毒性反应的发生。因此临床不能再使用既往的传统放疗临床研究中的数据来看待如今的放疗。
尽管目前抗肿瘤治疗手段与新型药物如雨后春笋般层出不穷，但在食管癌及胃食管结合部癌中放疗仍然占据重要地位，其与手术一样是食管癌的根治性治疗手段。对于部分患者而言，通过放疗也能达到长期生存的目的。对于颈段或胸段食管较高位置的食管癌，手术的难度与风险较大，此时则首选放疗作为根治性治疗手段。由于很多食管癌患者为老年人，其在确诊时多处于中晚期，虽然就病期而言可以进行手术治疗，但对于身体状况较差，无法耐受的患者，放疗是其主要的治疗手段。此外，对于无法耐受药物治疗的患者，也可选择单独放疗作为治疗手段。
总体而言，放疗在食管癌中的应用非常广泛也极为重要。对于如何更好地发挥放疗的抗肿瘤治疗作用，首先，需应用好放疗的新技术，在尽可能保护好正常组织、降低毒性的同时，也要更好地提高肿瘤局部控制的疗效。第二，当前放疗技术发展迅速，从省级三甲医院至县级地方医院都已开展放疗，但如何实现区域内放疗的规范化与同质化，如何进行控制质量，也是主管部门需要关心的问题。第三，在临床应用方面，还要更多探索如何更好地发挥放疗在食管癌综合治疗的作用。例如，对于早期、局晚期、晚期的患者，虽然放疗在其中应用已经很广泛，但还需探索如何进一步提高放疗联合外科、内科治疗的疗效，包括与免疫治疗、靶向药物的联合等；对于可手术切除患者，如何更好地与手术结合以提高这部分患者的疗效等，也非常值得探索。
当前肿瘤治疗已经进入精准医疗时代，探索不同患者的个体化精准治疗策略是当前医学的整体方向，对于食管癌患者，可探索疗效预测及毒性预测的生物标志物。此外，质子放疗技术也是放疗中极具应用前景的发展方向，如何将此最新的治疗模式与现有治疗手段进行结合，也非常值得探索。总而言之，在更好控制肿瘤的同时，尽可能地降低毒性，是肿瘤医生一直努力的方向。
[1] 中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会，等. 食管癌放疗联合免疫治疗专家共识(2023年版)[J]. 中华放射医学与防护杂志, 2023, 43(8): 575-587. DOI: 10.3760/cma.j.cn112271-20230626-00207.
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[7] Leong T, Smithers BM, Haustermans K, et al. TOPGEAR: a randomized, phase III trial of perioperative ECF chemotherapy with or without preoperative chemoradiation for resectable gastric cancer: interim results from an international, intergroup trial of the AGITG, TROG, EORTC and CCTG[J]. Ann Surg Oncol,2017,24(8):2252-2258.
[8]A randomized phase III trial comparing adjuvant single-agent S1, S-1 with oxaliplatin, and postoperative chemoradiation with S-1 and oxaliplatin in patients with node-positive gastric cancer after D2 resection: the ARTIST 2 trial[EB/OL].2019 ASCO,#4001.
[9]Tang ZQ，et al .The Neo-PLANET phase II trial of neoadjuvant camrelizumab plus concurrent chemoradiotherapy in locally advanced adenocarcinoma of stomach or gastroesophageal junction[J].Nat Commun,2022 ,13(1):6807.
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