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以奥布替尼为基础的“无化疗”模式曙光乍现，或将推动MZL治疗迈向化疗“free”新时代

2023年12月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，各种新型药物如雨后春笋般不断涌现，显著提升血液肿瘤患者的生存获益，BTK抑制剂（BTKi）无疑是血液领域备受瞩目的焦点。然而，边缘区淋巴瘤（MZL）是一种惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL），其发病率呈上升趋势，治疗选择却仍有限。近年来，疗效确切且耐受性高的“无化疗”治疗方案，为MZL的治疗提供了新选择。今年美国血液学会（ASH）大会上，复旦大学附属中山医院刘澎教授团队公布了一项新一代BTKi奥布替尼联合利妥昔单抗一线治疗MZL的研究，为此【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属中山医院徐佳岱医生对该研究数据进行解读，刘澎教授进行精彩点评。

徐佳岱

复旦大学附属中山医院主治医师
复旦大学内科学博士
上海市医学会血液学分会青年委员兼秘书
中国抗癌协会中西整合多发性骨髓瘤专业委员会委员
主持国家自然科学基金 1 项，福建省自然科学基金1项
以第一作者身份发表SCI论文多篇
获多项国家实用新型专利，1项国家发明专利
复旦大学附属中山医院 “三八红旗手”
曾获复旦大学博士研究生一等奖学金
2022上海市血液学年会优秀论文
江苏省科技进步三等奖
江苏省优秀硕士论文，国家奖学金，南京医科大学第七届临床技能训练优秀指导老师等。

纵观“无化疗”研究，结果喜人

本次ASH大会中，我们团队公布了一项奥布替尼联合利妥昔单抗一线治疗MZL患者的临床数据。该研究是一项回顾性分析，纳入了从2021年7月至2023年3月之间，来自国内4家中心的10例患者MZL患者，分析奥布替尼联合利妥昔单抗一线治疗的疗效和安全性。患者MZL亚型分别为4例黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤，2例淋巴结边缘区淋巴瘤（NMZL）、1例脾边缘区淋巴瘤（SMZL）和3例未分类MZL患者。研究具体治疗方案为奥布替尼（150mg，qd，po)联合利妥昔单抗（375 mg/m² , day1，iv），每28天为1个周期，治疗6个周期后，患者接受奥布替尼(150mg, qd, po)单药维持治疗1年。

目前，已有8例患者接受了奥布替尼维持治疗，1例疾病稳定(SD)，1例疾病进展(PD)，其他患者疗效持续保持良好。在整个随访期间，总缓解率（ORR）高达到90%。其中3例（30%）获得完全缓解（CR），6例（60%）达到部分缓解（PR），且未观察到严重不良事件。这项回顾性数据初步表明，奥布替尼联合利妥昔单抗方案疗效令人鼓舞，为MZL治疗提供新思路。不过，鉴于当前随访时间相对较短，未来仍需进行长期随访以进一步更新数据。

“无化疗”方案为患者生存保驾护航，或为更优选

MZL是一种较为常见的B细胞NHL，具有高度异质性，发病率仅次于弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和滤泡性淋巴瘤（FL）。尽管如此，目前针对MZL的临床试验数据仍相对缺乏，这限制了对该亚型患者的治疗方案的选择。当前的治疗策略大多参照FL的治疗方案。

在选择治疗方案时，临床会优先考虑患者的生存质量。由于MZL通常是一种惰性疾病，相对于其他类型的淋巴瘤，其OS通常较长。对于黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤，OS可达8年以上；对于脾脏MZL（SMZL）或淋巴结MZL生存期可能稍短，但也超过5年。因此，治疗目标应为改善患者生存期和生活质量，避免治疗带来的过度副作用。例如，对部分患者而言，大剂量化疗方案可能对其长期生活质量产生严重不利影响，因此“无化疗”方案对于惰性淋巴瘤患者可能是更优之选。

MZL的原发部位较多、分型复杂、异质性高，最佳治疗路径仍存在显著不确定性。其中，HP根除是HP阳性胃MALT淋巴瘤的一线治疗。然而，与HP感染无关的胃MALT及其他MALT淋巴瘤，其最佳治疗策略尚无共识。临床中，诸多因素影响会使患者无法耐受化疗毒性。基于对患者身体耐受性、年龄，以及是否存在特殊病毒感染等多种因素综合考量，临床可能更倾向于“无化疗”方案的选择。总的来说，治疗MZL时需要综合考虑多方面，确保患者获益最大化。

BTK抑制剂多点开花，推动MZL治疗新变革

奥布替尼是一种具有高度选择性的新型BTK抑制剂，在目前7七种BTKi中，其选择性几乎位居顶尖。2023年4月，奥布替尼在中国获批用于MZL治疗，填补国内空白，成为目前中国首个且唯一获批针对MZL适应症的BTKi。现如今，在治疗MZL领域，奥布替尼已经取得显著成果，特别是在其针对复发/难治性MZL的Ⅱ期临床试验中，显示出优异的数据表现。

在一线治疗方面，传统上MZL全身治疗方案主要基于抗CD20单抗的免疫化疗方案。然而，对于“无化疗”方案，目前尚缺乏充分的数据支持。我们中心目前正在进行奥布替尼联合利妥昔单抗作为MZL一线治疗的研究。虽然在ASH会议上仅报告了10例患者的数据，但目前已有近30例患者如组，且治疗效果整体良好。

考虑到MZL是一种惰性疾病，其生存期相对较长，因此，相关研究需要更长时间的随访以验证治疗效果的持续性和是否存在后期反应。同时，我们也希望将这一方案与当前临床上常用的方案，如BR方案、R2方案等进行前瞻性队列比较，以获得更加可靠的数据支持。

总体而言，奥布替尼在治疗MZL方面的应用前景是非常乐观的。除了其在惰性淋巴瘤治疗中的优势外，它在侵袭性B细胞淋巴瘤等相关研究中也展现出了良好的潜力。因此，我们对奥布替尼的未来应用持有高度期待。

大咖点评

刘澎

复旦大学附属中山医院血液科主任
复旦大学附属中山医院厦门医院血液科主任
复旦大学校聘关键岗位引进人才
上海市卫生系统优秀学科带头人
上海市肿瘤防治联盟淋巴瘤专委会主任委员
上海市医学会血液学专科分会副主任委员
上海市抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员
中华医学会血液学分会全国委员
中国医师协会血液科医师分会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专委会委员
中国生物医学工程学会干细胞工程技术分会副主任委员
中国医药教育协会骨髓瘤分会副主任委员
获得中华医学科技奖、江苏省青年科技奖及江苏省科技进步奖等科技奖励

MZL是B细胞NHL的第三大常见类型，仅次于DLBCL和FL。这是一种惰性 B 细胞淋巴瘤，临床表现、生物学、病因学和治疗具有相当大的异质性，最佳治疗路径仍存在显著不确定性。过去，化疗联合CD20的经典免疫化疗方案取得了一定疗效，但化疗带来的诸多副作用，如血液毒性、心脏毒性、肝毒性甚至致癌性等等，严重影响了治疗效果。另外，MZL总体上病程惰性，5年OS为71.5%，10年OS为53.3%，因此，如何在远期疗效及远期毒副作用之间保持平衡至关重要。

不仅如此，近年来我国MZL发病率呈上升趋势，且发生率随年龄呈指数增加，加之老龄化趋势日益加重，势必会进一步增加MZL疾病负担。然而，MZL的治疗仍缺乏标准且具有Ⅰ类证据的一线系统治疗方案，治疗缺口亟待填补。

综上所述，MZL的治疗领域迫切需要开发新的方案。期望探索出相对高效低毒的方案，从而使得患者处于疾病控制良好的阶段，改善患者的生活质量。

近年来，随着靶向、免疫等药物的应用，逐渐告别了令肿瘤患者“闻风丧胆”的化疗，迎来了“无化疗”治疗新格局。BTKi等新药的涌现，改善了MZL患者的生存。其中，奥布替尼作为新一代的BTKi，通过优化分子结构，使CD20单抗能够在影响最小的情况下，发挥抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用效应，实现“1+1>2”的抗肿瘤效果，有望进一步提升包括MZL在内淋巴瘤患者临床获益。

此次回顾性数据显示，奥布替尼联合利妥昔单抗在治疗MZL当中具有较好的疗效和安全性，打开了MZL “无化疗”模式的大门，推进了治疗方案规范化、标准化进程。

奥布替尼作为我国自主研发的BTKi，亦是我国截至目前首个且唯一针对MZL的BTKi，其在MZL治疗中表现出的较好的疗效、安全性和耐受性，展示了新一代的BTKi的巨大潜力，为临床提供了新的选择。近日，又有喜讯传来，奥布替尼新增适应证已被纳入新版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2023年）》（国家医保目录），用于既往至少接受过一次治疗的MZL患者。未来，随着奥布替尼在MZL患者中的进一步应用，临床经验的进一步积累，有望提供更多权威数据，向世界发出中国科研声音。期待奥布替尼能有更多的临床数据，为规范MZL诊疗、提高患者生存质量作出更大贡献。

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参考文献

[1]Becnel MR et al., Br J Haematol. 2019 Jun;185(5):874-882.
[2]Yu H et al., Mol Ther Oncolytics. 2021 Apr 3:21:158-170.
[3]Qu C et al., EHA (2023): P1196.

责任编辑：肿瘤资讯-Amiee
排版编辑：肿瘤资讯-Alin