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JAMA Network Open | 从未吸烟的肺癌幸存者发生第二原发性肺癌（SPLC）的风险竟然与曾吸烟患者相似！

2023年12月14日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

吸烟是罹患肺癌的主要风险因素之一，然而，全球约有四分之一的患者在没有吸烟史的情况下患肺癌。为了明确曾经吸烟者和从不吸烟者分别在初始原发性肺癌（IPLC）和第二原发性肺癌（SPLC）中的风险，斯坦福大学医学院的研究者们招募了20多万患者，开启了长达20多年的前瞻性对列研究。研究发现，曾经吸烟者的初始原发性肺癌（IPLC）的累积10年发病率是从不吸烟者的7倍，而IPLC后的累积SPLC发病率在从不吸烟的肺癌幸存者中与曾吸烟者一样高！

在美国和欧洲，从未吸烟的患者占肺癌人群的10%~15%，在亚洲高达40%。尽管既往研究已将氡暴露、二手烟和遗传易感性等因素与该患者群体中的肺癌相关联，但从未吸烟者患肺癌的风险因素尚未得到彻底研究。

随着肺癌诊治水平的不断提升，肺癌幸存者的数量一直在增加，SPLC成为日益严重的公共卫生问题。肺癌幸存者发生SPLC的风险比一般人群发生初始原发性肺癌（IPLC）的风险高4~6倍，SPLC的累积发病率持续增加且尚未达到平稳期。该研究通过一个大的、以人口为基础的队列长期前瞻性随访来描述和量化肺癌幸存者SPLC的发病率和疾病负担。

研究设计

该研究在1993年4月18日至1996年12月31日期间招募了参与者，随访至2017年7月1日。本研究的合格个体年龄为45至75岁，基线时有完整的吸烟数据。通过监测、流行病学和最终结果登记研究，对这些参与者进行IPLC和进一步SPLC开发随访。数据分析时间为2022年7月1日至2023年1月31日。

研究人群

数据来源于多种族群研究（MEC），该研究包括了加利福尼亚和夏威夷的214,862名健康成年人的大型、多种族队列。研究排除了吸烟状况缺失的参与者（n=3448 [1.6%]），以便进行完整的病例分析。

SPLC定义

研究采用了最广泛使用的Martini和Melamed临床标准，并定义第二原发性肺癌（即SPLC）应至少满足以下条件之一：（1）具有与IPLC不同的组织学类型；（2）从IPLC诊断时起至少有2年的无病间隔期。

研究结果

在MEC的211,414名参与者中，队列登记时的平均年龄为63.6（7.7）岁，其中4031人（56.3%）为男性，3131人（43.7%）为女性。

在整个队列中，曾经吸烟者的IPLC10年累积发病率为2.40%（95% CI，2.31%-2.49%），这比从不吸烟者的发病率（0.34%；95% CI，0.30%-0.37%）（图1A）高出7倍。相比之下，在IPLC诊断后的SPLC10年累积发病率在从未吸烟的IPLC患者中（2.84%；95% CI，1.50%-4.18%）与曾经吸烟的患者（2.72%；95% CI，2.24%-3.20%）（图1B）中保持同样高的水平。

图1 10年累积发病率

总体SIR（即SPLC与IPLC发病率的比率）显示，在IPLC患者中，SPLC的发病率（962.57/10万人年）比整个队列中的IPLC发病率（175.88/10万人年）高出5.47倍（SIR，5.47；95% CI，4.67-6.38）。然而，与曾经吸烟者（3.50；95% CI，2.95-4.12）相比，从不吸烟者SIR显著升高（14.50；95% CI，8.73-22.65）（尽管他们的IPLC发病率较低，但SPLC发病率几乎与曾经吸烟者相当）。

讨论与结论

研究表明，在不吸烟的患者和有吸烟史的患者中，IPLC诊断后SPLC的发病率仍然很高。随着过去几十年吸烟率的下降，对从未吸烟者肺癌风险因素的兴趣已经增加。既往研究已显示，二手烟和职业暴露（如石棉）已分别与无吸烟史个体的IPLC风险相关，以及其他风险因素。此外，从未吸烟的亚洲女性中IPLC的发病率特别高，这可能与本研究中的种族多样性有关。

随着IPLC的治疗改善，肺癌幸存者中SPLC病例数量逐渐增加，但对SPLC风险因素的理解与认识仍处于初级阶段。虽然先前的研究发现吸烟、IPLC分期和组织学或IPLC手术切除可能是SPLC的潜在风险因素，但关于从未吸烟者特定风险因素的了解很少。相关研究人员指出，从未吸烟者的中位生存期比曾经吸烟者长，这可能会增加无吸烟史患者患SPLC的风险时间，可能导致与有吸烟史患者相当的SPLC高发病率。值得注意的是，随着靶向治疗和免疫治疗的发展，这些新型疗法对SPLC的长期影响尚未研究，值得未来探讨。

据了解，该研究是首批评估SPLC发病率吸烟史模式的研究之一，并利用基于人群的前瞻性队列（MEC）显示了从未吸烟者中SPLC的高发病率。当然，该研究仍存在一些不足，例如SIR评估没有进行年龄标准化，可能存在潜在的偏见；该研究数据跨度未与如靶向治疗和免疫治疗等新型治疗手段常用时间（2016年以后）重叠，因此我们无法考虑这些新型治疗的长期影响；该研究使用了基线吸烟数据，但无法捕捉到IPLC诊断后吸烟行为的变化等，未来仍需进一步的探索。

总之，该队列研究的结果表明，在IPLC诊断后，从不吸烟者的SPLC发病率与有吸烟史的患者一样高，导致从不吸烟者的SIR明显高于曾经吸烟者。尽管这一观察背后的原因仍然知之甚少，但从不吸烟患者中SPLC发病率较高可能归因于较长生存期。未来亟待进行从不吸烟者中SPLC风险因素的识别，并制定针对性监测策略。

参考文献

Choi E, Su CC, Wu JT, Aredo JV, Neal JW, Leung AN, Backhus LM, Lui NS, Le Marchand L, Stram DO, Liang SY, Cheng I, Wakelee HA, Han SS. Second Primary Lung Cancer Among Lung Cancer Survivors Who Never Smoked. JAMA Netw Open. 2023 Nov 1;6(11):e2343278. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2023.43278. PMID: 37966839; PMCID: PMC10652150.

责任编辑：Nydia
排版编辑：Nydia